Sinh học và chức năng bình thường của yếu tố VIII và yếu tố IX

TÓM TẮT

Vai trò trong thác đông máu – Yếu tố VIII và IX là các thành phần chính của phức hợp ten-ase (X-ase) con đường nội sinh. Yếu tố VIII và IX khi được hoạt hóa (VIIIa và IXa), kết hợp với canxi và phospholipid, sẽ chuyển đổi yếu tố X thành yếu tố X hoạt hóa (Xa). Quá trình này giúp khuếch đại việc tạo thrombin vốn được khởi đầu thông qua con đường ngoại sinh (hình 1). (Xem ‘Chức năng của yếu tố VIII trong vai trò X-ase con đường nội sinh’ ở dưới và “Tổng quan về cầm máu”, phần ‘Thác đông máu và sự lan truyền cục máu đông’.)

Yếu tố VIII – Gene F8 nằm trên nhiễm sắc thể X. Đây là một trong những gene lớn nhất được biết đến, bao gồm 26 exon trải dài trên 186.000 cặp base. Các biến thể gây bệnh trong gene F8 dẫn đến bệnh máu khó đông A (hemophilia A), một rối loạn di truyền liên kết X. (Xem ‘Yếu tố VIII’ ở dưới và “Di truyền học của bệnh máu khó đông A và B”, phần ‘Gene F8 (hemophilia A)’.)

Yếu tố VIII lưu thông trong máu dưới dạng một phức hợp không cộng hóa trị với yếu tố von Willebrand (VWF) (hình 2). Việc gắn kết với VWF giúp ổn định yếu tố VIII. (Xem ‘Sự ổn định yếu tố VIII nhờ VWF’ ở dưới.)

Sự phân cắt yếu tố VIII bởi thrombin hoặc yếu tố Xa là điều kiện cần thiết để hoạt hóa yếu tố VIII, cho phép nó đóng vai trò là đồng yếu tố trong phức hợp ten-ase con đường nội sinh. Yếu tố VIIIa được bất hoạt bởi protein C hoạt hóa kết hợp với protein S. (Xem ‘Sự bất hoạt yếu tố VIIIa’ ở dưới.)

Yếu tố IX – Gene F9 cũng nằm trên nhiễm sắc thể X. Các biến thể gây bệnh trong gene F9 dẫn đến bệnh máu khó đông B (hemophilia B), một rối loạn di truyền liên kết X. (Xem ‘Yếu tố IX’ ở dưới và “Di truyền học của bệnh máu khó đông A và B”, phần ‘Gene F9 (hemophilia B)’.)

Yếu tố IX chứa 12 gốc acid gamma-carboxyglutamic (Gla) phụ thuộc vào hệ thống carboxylase vitamin K. Các gốc Gla tạo ra đặc tính gắn canxi, cho phép yếu tố IX liên kết với phospholipid. (Xem “Các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K: Gamma-carboxyl hóa và chức năng của Gla”, phần ‘Liên kết màng phospholipid’.)

Yếu tố IX phải được hoạt hóa thành yếu tố IXa để phân cắt yếu tố X (hình 3). Sự hoạt hóa diễn ra thông qua phức hợp yếu tố mô/yếu tố VIIa của con đường ten-ase ngoại sinh cũng như bởi yếu tố XIa. Yếu tố IXa được bất hoạt chậm bởi antithrombin. (Xem ‘Sự bất hoạt yếu tố IXa’ ở dưới.)

Ý nghĩa lâm sàng – Sự thiếu hụt yếu tố VIII hoặc yếu tố IX do di truyền hoặc do tự kháng thể gây ra bệnh máu khó đông. Nồng độ yếu tố VIII tăng cao hoặc các biến thể tăng chức năng tự nhiên trong gene F8 và F9 có thể gây ra kiểu hình huyết khối. Biến thể F9 hiện đang được sử dụng trong các cấu trúc liệu pháp gene điều trị bệnh máu khó đông B. (Xem ‘Các biến thể tăng chức năng tự nhiên’ ở dưới.)