Đáp ứng viêm tại chỗ

Tổng quan

• Định nghĩa: là đáp ứng tức thời đối với một yếu tố gây bệnh (ví dụ: chấn thương, hoại tử, dị vật, nhiễm trùng)
• Đặc điểm
  • Viêm cấp tính thực hiện các chức năng sau:
    • Loại bỏ yếu tố gây bệnh
    • Dọn dẹp các tế bào hoại tử do tổn thương ban đầu
    • Khởi động quá trình sửa chữa mô
  • Khởi phát nhanh (xảy ra trong vòng vài giây đến vài phút sau khi tiếp xúc với yếu tố gây bệnh)
  • Tạm thời và thường ngắn hạn (tức là khỏi trong vòng vài phút đến vài ngày, với điều kiện không phải do bệnh lý miễn dịch)
  • Liên quan đến hệ miễn dịch bẩm sinh (tức là đáp ứng không đặc hiệu như trong viêm mạn tính)
  • Việc giải phóng các chất trung gian gây viêm dẫn đến năm dấu hiệu điển hình của viêm: xem phần “Các dấu hiệu điển hình của viêm” bên dưới.
  • Bản thân phản ứng viêm có thể gây hại cho cơ thể trong các trường hợp sau:
    • Phản ứng quá mức (ví dụ: sốc nhiễm khuẩn)
    • Thời gian kéo dài (ví dụ: lao dai dẳng)
    • Phản ứng không phù hợp (ví dụ: xơ cứng rải rác, viêm khớp dạng phong)

Các thành phần tham gia

• Các tế bào của hệ miễn dịch
  • Bạch cầu trung tính, bạch cầu ưa acid, bạch cầu ưa kiềm
  • Tế bào mast
  • Đại thực bào
    • Nồng độ đạt đỉnh sau 2–3 ngày kể từ khi khởi phát
    • Chiếm ưu thế trong giai đoạn muộn của viêm cấp tính (việc tiết cytokine của đại thực bào ảnh hưởng đến kết cục của quá trình viêm)
• Thụ thể Toll-like
• Inflammasome: một phức hợp đa protein nội bào trong bào tương của hệ miễn dịch bẩm sinh, thúc đẩy khởi động các đáp ứng viêm và gây ra pyroptosis (một hình thức chết tế bào theo chương trình gây viêm mạnh, thúc đẩy sự trưởng thành, hoạt hóa và giải phóng các cytokine tiền viêm và các protein tạo lỗ)
  • Nhận diện các sản phẩm của vi sinh vật, tinh thể (ví dụ: tinh thể acid uric) và sản phẩm của các tế bào chết
  • Hoạt hóa → phân cắt, trưởng thành và giải phóng các cytokine tiền viêm IL-1β và IL-18 → gây viêm và pyroptosis
• Protein
  • Hệ thống bổ thể
  • Kháng thể (có sẵn)
  • Yếu tố Hageman (yếu tố XII)
• Các chất chuyển hóa từ acid arachidonic

Các phản ứng viêm

1. Thay đổi huyết động tại chỗ (đáp ứng mạch máu đối với tổn thương)
   • Co mạch ban đầu, sau đó là giãn mạch → ứ trệ và tăng lưu lượng máu
   • Giãn mạch được gây ra bởi sự giải phóng các chất trung gian gây viêm sau:
     • Histamine từ bạch cầu ưa kiềm, tiểu cầu, tế bào mast
     • Serotonin từ tiểu cầu
     • Prostaglandin (PGE₂, PGD₂ và PGF₂) từ bạch cầu, tiểu cầu, tế bào nội mô
     • Bradykinin (một chất trung gian gây viêm làm tăng tính thấm thành mạch, gây giãn mạch và co thắt phế quản ) từ huyết tương
     • Nitric oxide (NO) từ tế bào nội mô
2. Tăng tính thấm thành mạch
   • Các chất trung gian gây viêm (histamine, serotonin, bradykinin và leukotriene C₄, D₄, E₄) nhanh chóng kích thích sự co rút của các tế bào nội mô → mở ra các khoảng gian nội mô và gây rò rỉ huyết tương qua khe tế bào trong thời gian ngắn
   • Tổn thương nội mô → hoại tử và bong tróc tế bào nội mô → rò rỉ kéo dài cho đến khi vùng tổn thương được huyết khối hóa hoặc sửa chữa
   • Rò rỉ thành phần huyết tương → gây phù và thúc đẩy sự di chuyển của các tế bào và protein miễn dịch đến vị trí tổn thương hoặc nhiễm trùng
3. Hiệu ứng tế bào
   • Thoát mạch bạch cầu: Bạch cầu (chủ yếu là bạch cầu trung tính) thoát ra từ các tiểu tĩnh mạch sau mao mạch, tích tụ tại vị trí nhiễm trùng hoặc tổn thương, và sau đó được hoạt hóa (xem “Hóa hướng động và thoát mạch bạch cầu”).
   • Thực bào và tiêu diệt tác nhân gây bệnh đã bị thực bào hoặc ly giải các hạt bị thực bào (xem “Thực bào và tiêu diệt”)

Kết cục có thể xảy ra

Các kết cục có thể xảy ra của viêm cấp tính
Kết cục	Mô tả	Các chất trung gian và cytokine liên quan
Viêm cấp tính kéo dài	Tình trạng viêm cấp tính vẫn còn hoạt động, không thuyên giảm cũng không tiến triển thành viêm mạn tính.	IL-8
Thuyên giảm kèm tái tạo	Mảnh vỡ tế bào và tác nhân gây bệnh được loại bỏ bởi các đại thực bào. Phù nề được tái hấp thu thông qua các mạch bạch huyết. Mô bị tổn thương được sửa chữa thông qua sự tăng sinh của các tế bào gốc. Xem “Lành vết thương.”	IL-10 TGF-β
Thuyên giảm kèm sẹo	Mảnh vỡ tế bào, tác nhân gây bệnh và phù nề được loại bỏ. Thiếu hụt tế bào gốc để thay thế các mô bị tổn thương. Mô ban đầu được thay thế bằng mô sẹo xơ.	Yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF) FGF-2 TGF-β
Hình thành áp xe	Viêm → hình thành mủ và hoại tử mô. Ổ hoại tử được ngăn cách với các mô lành bởi một bao xơ. Áp xe nhiễm trùng: một ổ áp xe là kết quả của nhiễm trùng. Áp xe vô trùng Một ổ áp xe không phải do nhiễm trùng gây ra. Có thể hình thành như một biến chứng của tiêm dưới da/tiêm trong cơ khi chất tiêm (ví dụ: glucocorticoids, synthol, dầu) không được hấp thu và gây kích ứng kéo dài, hoặc là kết quả của tình trạng viêm tiếp diễn trong một ổ áp xe nhiễm trùng trước đó sau khi tác nhân gây bệnh đã bị loại bỏ.	IL-1β TNF-α
Viêm mạn tính	Sự tồn tại dai dẳng của yếu tố gây bệnh. Đại thực bào và các tế bào trình diện kháng nguyên (APC) trình diện kháng nguyên cho tế bào T hỗ trợ → kích hoạt tế bào T hỗ trợ CD4+ (CD4+ Th cells) → thâm nhiễm vào các mô bị ảnh hưởng.	IL-1 TNF-α IL-12 IL-6

Các dấu hiệu của viêm
Dấu hiệu	Cơ chế	Chất trung gian
Rubor (đỏ)	Giải phóng các chất trung gian vận mạch bởi các tế bào miễn dịch và tế bào nội mô → giãn cơ trơn tiểu động mạch → giãn mạch → tăng lưu lượng máu	Histamine Bradykinin Prostaglandins (PGE2, PGD2, và PGF2) NO (nitric oxide)
Calor (nóng)
Tumor (sưng)	Giải phóng các chất trung gian từ tế bào miễn dịch và nội mô hoặc tổn thương nội mô → tách rời các liên kết nội mô → tách rời các tế bào nội mô → tăng tính thấm thành mạch và tăng sự di chuyển của dịch qua khe tế bào → rò rỉ dịch giàu protein từ tiểu tĩnh mạch sau mao mạch vào mô kẽ (dịch rỉ viêm) → tăng áp lực keo trong mô kẽ → tích tụ dịch trong mô kẽ	Histamine Leukotrienes (LTC4, LTD4, LTE4) Serotonin
Dolor (đau)	Kích thích các đầu dây thần kinh tự do bởi một số chất trung gian và H+ Kích thích kéo dài → nhạy cảm hóa các kênh ion (ví dụ: TRPV1) → tăng cảm đau	Bradykinin PGE2 Histamine
Functio laesa (mất chức năng)	Gây ra bởi tác động kết hợp của các dấu hiệu chính khác (ví dụ: không thể nắm chặt bàn tay do bị viêm mô tế bào)

Thông tin chung

• Khi mô bị viêm, bạch cầu (chủ yếu là bạch cầu trung tính trong giai đoạn nhiễm trùng sớm) được giải phóng từ kho dự trữ tủy xương vào hệ tuần hoàn, tại đây chúng tương tác với nội mô mạch máu và rời khỏi mạch máu (chủ yếu là ở các tiểu tĩnh mạch sau mao mạch) để di chuyển đến vị trí nhiễm trùng.
• Quá trình thoát mạch của bạch cầu trung tính từ máu vào mô bị viêm diễn ra theo 5 bước:
  1. Bám rìa
  2. Lăn
  3. Kết dính
  4. Xuyên mạch
  5. Di chuyển

Bám rìa (Margination)

• Định nghĩa: là quá trình các bạch cầu phân bố ở vùng ngoại vi dọc theo bề mặt nội mô
• Cơ chế: Hai cơ chế chính cho phép hiện tượng bám rìa xảy ra là hình thành chồng tiền (rouleaux) và sự giãn các tiểu tĩnh mạch sau mao mạch.
  • Hình thành chồng tiền
    • Gan giải phóng một lượng lớn fibrinogen để đáp ứng với các cytokine được giải phóng bởi đại thực bào, bạch cầu đơn nhân và các tế bào khác gần vị trí viêm.
    • Tăng fibrinogen → hình thành chồng tiền → bạch cầu trung tính bị đẩy sát vào nội mô của các tiểu tĩnh mạch
  • Giãn tiểu tĩnh mạch sau mao mạch
    • Việc giải phóng các chất trung gian gây viêm dẫn đến giãn mạch các tiểu tĩnh mạch sau mao mạch.
    • Khi các tiểu tĩnh mạch này giãn ra, vận tốc dòng máu ở những vùng này chậm lại, khiến bạch cầu trung tính bám rìa vào nội mô của tiểu tĩnh mạch.
    • Tiểu tĩnh mạch là đoạn của vi mạch nhạy cảm nhất với tình trạng viêm. Các liên kết nội mô gian bào của chúng mở ra để cho phép các protein huyết tương và bạch cầu lưu thông giữa các tế bào.

Sự lăn của bạch cầu (Leukocyte rolling)

• Định nghĩa: là sự tương tác yếu và tạm thời của bạch cầu với các tế bào nội mô, khiến chúng di chuyển chậm dọc theo ngoại vi mạch máu tại các vùng bị viêm để chuẩn bị cho quá trình kết dính
• Cơ chế: được trung gian bởi các phân tử kết dính (selectin)
  • Trên tế bào nội mô
    • P-selectin
      • Được dự trữ trong thể Weibel-Palade
      • Được giải phóng trong nội mô qua trung gian histamine để đáp ứng với tình trạng viêm
    • E-selectin: được giải phóng để đáp ứng với các chất trung gian gây viêm như yếu tố hoại tử u (TNF) và interleukin-1 (IL-1)
    • Các phân tử khác: GlyCAM-1, CD34
  • Trên bạch cầu
    • Bạch cầu trung tính và các bạch cầu khác lần lượt biểu hiện Sialyl-Lewis^X và L-selectin.
    • Các phân tử này liên kết tạm thời và tách rời khỏi các selectin nội mô, cho phép bạch cầu lăn dọc theo thành mạch.
    • Thiếu hụt phân tử kết dính Sialyl-Lewis^X gây ra bệnh thiếu hụt kết dính bạch cầu type 2.

Sự kết dính của bạch cầu (Leukocyte adhesion)

• Định nghĩa: sự liên kết chặt chẽ của bạch cầu với nội mô trước khi di chuyển ra khỏi mạch máu
• Cơ chế: được trung gian bởi các phân tử kết dính
  • Trên tế bào nội mô
    • Phân tử kết dính gian bào (ICAM, còn gọi là CD54)
    • Phân tử kết dính mạch máu (VCAM, còn gọi là CD106)
    • Cả hai đều được tăng biểu hiện bởi TNF và IL-1
  • Trên bạch cầu trung tính và lympho
    • Bạch cầu trung tính: kháng nguyên liên kết chức năng lympho-1 (LFA-1)
      • Thuộc họ β₂-integrin
      • Cấu tạo từ CD18 và CD11a
      • Liên kết với ICAM
    • Lympho và bạch cầu đơn nhân: β₁-integrin (còn gọi là VLA-4) liên kết với VCAM
    • Sự biểu hiện của các integrin được kích hoạt bởi leukotriene B4 (LTB₄) và C5a.
    • Thiếu hụt tiểu đơn vị integrin CD18 gây ra bệnh thiếu hụt kết dính bạch cầu type 1.

Các selectin là những phân tử cho phép bạch cầu "lựa chọn" (select) vị trí di chuyển của chúng (liên kết yếu), trong khi các integrin là những phân tử giúp "tích hợp" (integrate - liên kết chặt) bạch cầu với các tế bào nội mô.

Xuyên mạch (Diapedesis/transmigration)

• Định nghĩa: sự di chuyển xuyên qua hàng rào nội mô của bạch cầu (có thể xảy ra theo cơ chế qua khe bào hoặc xuyên bào)
• Cơ chế
  • Bạch cầu rời khỏi mạch máu bằng cách di chuyển giữa các tế bào nội mô.
  • Bạch cầu trung tính giải phóng collagenase tuýp IV, chất này làm hòa tan màng đáy và cho phép chúng đi vào khoang kẽ.
  • Yêu cầu sự biểu hiện của phân tử kết dính nội mô tiểu cầu-1 (PECAM-1, còn gọi là CD31), một phân tử kết dính tế bào nội mô (ECAM) trên bạch cầu trung tính, tế bào nội mô và tiểu cầu

Di chuyển (Migration)

• Định nghĩa: quá trình bạch cầu di chuyển qua mô kẽ để đến vị trí viêm sau khi rời khỏi mạch máu
• Cơ chế: Diễn ra thông qua quá trình hóa hướng động, được trung gian bởi các chất hóa hướng động
  • Leukotriene: ví dụ LTB₄
  • Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF)
  • Chemokine: ví dụ IL-8
  • Kallikrein: một enzyme serine protease kích hoạt bradykinin và điều hòa huyết áp
  • Các mảnh bổ thể, ví dụ C5a
  • Các sản phẩm của vi khuẩn (ví dụ: các peptide biến đổi gọi là N-formyl peptide)

Tổng quan

• Định nghĩa
  • Thực bào là quá trình các hạt lạ, mảnh vụn tế bào hoặc vi sinh vật bị bao vây và phân hủy.
  • Các tế bào có khả năng thực bào được gọi là tế bào thực bào (ví dụ: bạch cầu trung tính, đại thực bào).
• Cơ chế: Quá trình thực bào bao gồm 3 bước nối tiếp nhau.
  1. Nhận diện mục tiêu
  2. Bao vây (nuốt)
  3. Phân hủy hoặc tiêu diệt hạt đã nuốt

Nhận diện

• Tổng quát
  • Các tế bào thực bào sở hữu nhiều thụ thể cho phép chúng nhận diện và gắn kết với các phân tử bề mặt của tế bào hoặc hạt mục tiêu.
  • Quá trình opsonin hóa giúp tạo điều kiện thuận lợi cho việc nhận diện các hạt mục tiêu.
• Các thụ thể nhận diện của tế bào thực bào và phối tử của chúng
  • Thụ thể mannose: mannose, fucose, N-acetylglucosamine
  • Thụ thể dọn rác (scavenger receptor): lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL)
  • Thụ thể opsonin: đoạn Fc của IgG, C3b

Bao vây (nuốt)

• Cơ chế
  • Tế bào thực bào tạo ra các phần mở rộng của tế bào chất (chân giả) bao quanh tế bào hoặc hạt mục tiêu.
  • Màng tế bào xung quanh tế bào hoặc hạt bị nuốt tách ra để tạo thành một phagosome (túi thực bào).
  • Phagosome hợp nhất với các lysosome, tạo thành phagolysosome (túi thực bào-lysosome).
  • Các thành phần bên trong lysosome được giải phóng vào phagolysosome.

Tiêu diệt và phân hủy

• Phụ thuộc oxy
  • Liên quan đến việc sản sinh các loài oxy hoạt tính (ROS) (xem “bùng nổ hô hấp (respiratory burst)”)
  • Có một số bệnh lý liên quan đến khiếm khuyết trong quá trình tiêu diệt phụ thuộc oxy, bao gồm:
    • Bệnh hạt u mạn tính (CGD) ở trẻ em: thiếu hụt NADPH oxidase → thiếu ion superoxide → nhiễm trùng tái phát hoặc kéo dài bởi các sinh vật dương tính với catalase (ví dụ: S. aureus)
    • Thiếu hụt myeloperoxidase → nhiễm nấm tái phát
• Không phụ thuộc oxy: liên quan đến các enzyme trong lysosome như hydrolase acid và lysozyme

Viêm mạn tính có thể xảy ra sau viêm cấp tính và có thể kéo dài từ vài tháng đến nhiều năm.

• Nguyên nhân
  • Bệnh tự miễn
  • Tiếp xúc mạn tính với các tác nhân gây bệnh độc hại và dị vật (ví dụ: silica)
  • Các tác nhân không thể phân hủy (ví dụ: dị vật)
  • Nhiễm trùng dai dẳng (ví dụ: lao, giang mai, một số nhiễm virus và nấm) → phản ứng quá mẫn tuýp IV
• Các tế bào tham gia
  • Tế bào đơn nhân
    • Bạch cầu đơn nhân
    • Đại thực bào
    • Lympho bào
    • Tương bào
  • Nguyên bào sợi
  • Lympho T
• Sinh lý bệnh
  • Sự xâm nhập của các tế bào đơn nhân một mặt gây tổn thương mô, nhưng mặt khác đồng thời thực hiện quá trình sửa chữa (dưới dạng xơ hóa và tân tạo mạch)
  • Sự tương tác giữa đại thực bào và lympho T → viêm mạn tính
  • Có hai con đường kích hoạt đại thực bào:
    • Kích hoạt cổ điển (gây viêm): thông qua tế bào Th1 tiết IFN-γ
    • Kích hoạt thay thế (sửa chữa và kháng viêm): thông qua tế bào Th2 tiết IL-4 và IL-13
• Hệ quả
  • Hình thành sẹo
  • Bệnh amyloidosis
  • Tân sinh, ví dụ như:
    • Nhiễm HCV mạn tính → viêm gan mạn tính → ung thư biểu mô tế bào gan
    • Nhiễm H. pylori → viêm dạ dày mạn tính → ung thư biểu mô tuyến dạ dày

Tổng quan

• Là một thể viêm mạn tính đặc trưng bởi sự hình thành các u hạt trong các mô bị tổn thương
• Có thể được gây ra bởi đáp ứng liên tục của tế bào T
• Khi hệ thống miễn dịch không thể loại bỏ hoàn toàn các kích thích ngoại lai (ví dụ: tác nhân gây bệnh tồn tại dai dẳng, dị vật, các bệnh nhiễm trùng như lao, hoặc các bệnh lý trung gian miễn dịch), quá trình viêm hạt sẽ cố gắng khu trú chất ngoại lai bên trong các u hạt mà không thể phân hủy hoặc tiêu diệt hoàn toàn chúng.
• Điều này dẫn đến tình trạng viêm kéo dài, cuối cùng gây tổn thương cơ quan và xơ hóa.

Nguyên nhân

• Nhiễm trùng (nguyên nhân phổ biến nhất)
  • Nhiễm đơn bào (ví dụ: bệnh sán máng)
  • Nhiễm nấm (ví dụ: bệnh nấm Histoplasma)
  • Nhiễm khuẩn
    • Vi khuẩn Mycobacterium (ví dụ: bệnh phong, lao)
    • Bartonella henselae (ví dụ: bệnh mèo cào, u hạt hoại tử hình sao)
    • Listeria monocytogenes (ví dụ: viêm hạt sơ sinh)
    • Treponema pallidum (ví dụ: giang mai cấp 3)
• Bệnh lý trung gian miễn dịch
  • Bệnh sarcoidosis
  • Bệnh Crohn
  • Viêm giáp bán cấp (de Quervain)
  • Viêm đường mật mật nguyên phát
• Viêm mạch máu
  • Bệnh hạt với viêm đa mạch
  • Bệnh hạt đa mạch tăng bạch cầu ái toan
  • Viêm động mạch tế bào khổng lồ
  • Viêm động mạch Takayasu
• Tiếp xúc với dị vật
  • Bệnh Berylli
  • Bệnh Talc
  • Viêm phổi quá mẫn
  • Túi ngực
  • Chấn thương xuyên thấu do thủy tinh, gỗ, v.v.
• Khác: bệnh hạt mạn tính

Sinh lý bệnh

• Tế bào trình diện kháng nguyên trình diện kháng nguyên cho các tế bào T hỗ trợ (CD4+ Th) và tiết IL-12 → kích thích sự biệt hóa tế bào Th thành tế bào Th₁
• Tế bào Th₁ hoạt hóa đại thực bào bằng cách tiết IFN-γ → giải phóng cytokine từ đại thực bào (ví dụ: TNF) → hình thành đại thực bào dạng biểu mô và tế bào khổng lồ
• Tế bào dạng biểu mô tiết TNF-α, đóng vai trò duy trì u hạt.
  • Đây là lý do tại sao liệu pháp kháng TNF có thể thúc đẩy sự giải thể của u hạt và gây ra bệnh lý lan tỏa.
  • Do đó, mọi cá nhân được cân nhắc điều trị bằng liệu pháp kháng TNF đều phải được tầm soát lao tiềm ẩn trước đó.
• Các đại thực bào trong u hạt gây tăng hoạt hóa calcitriol do tăng hoạt tính của enzyme 1α-hydroxylase → tăng canxi máu

Giải phẫu bệnh

• U hạt: một tập hợp dạng nốt gồm các đại thực bào trung tâm, tế bào dạng biểu mô (một loại đại thực bào mô biệt hóa đặc trưng bởi bào tương màu hồng phong phú) và các tế bào khổng lồ đa nhân, được bao quanh bởi các nguyên bào sợi và tế bào lympho, bao gồm các cấu trúc sau:
  • Thể Schaumann: các thể bao hàm trong tế bào bao gồm canxi và protein nội bào tương với cấu trúc phân lớp (ví dụ: trong sarcoidosis, lao, bệnh Crohn, bệnh Berylli)
  • Thể hình sao: các thể bao hàm ưa eosin hình sao bao gồm nhiều loại lipid khác nhau (ví dụ: trong sarcoidosis, phản ứng dị vật)
• Các loại u hạt
  • U hạt hoại tử bã đậu
    • U hạt có hoại tử trung tâm
    • Thường gặp trong các bệnh nhiễm trùng (ví dụ: lao, nhiễm nấm)
  • Viêm hạt không hoại tử bã đậu
    • U hạt không có hoại tử trung tâm
    • Thường gặp trong các bệnh lý trung gian miễn dịch (ví dụ: sarcoidosis, bệnh Crohn), viêm mạch và tiếp xúc với dị vật

TNF-α đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì u hạt. Việc tầm soát lao tiềm ẩn cho bệnh nhân trước khi bắt đầu liệu pháp kháng TNF là rất thiết yếu vì thuốc gây phá vỡ u hạt và có thể dẫn đến lao lan tỏa.