Tổn thương gan do thuốc

Các tác nhân gây tổn thương gan do thuốc (DILI) phổ biến bao gồm:

• Thuốc giảm đau: ví dụ, acetaminophen (trong trường hợp quá liều cấp tính hoặc lạm dụng mạn tính), thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs)
• Thuốc kháng vi sinh vật
  • Kháng sinh: ví dụ, macrolides, trimethoprim/sulfamethoxazole, nitrofurantoin, amoxicillin/clavulanate, fluoroquinolones, doxycycline, dapsone, cephalosporins
  • Thuốc điều trị lao: ví dụ, isoniazid, rifampin, pyrazinamide
  • Thuốc kháng nấm: ví dụ, terbinafine, itraconazole, ketoconazole
  • Thuốc kháng retrovirus: ví dụ, efavirenz, abacavir, didanosine
• Thuốc chống co giật: ví dụ, acid valproic, carbamazepine, phenytoin
• Thuốc tim mạch: ví dụ, statins, amiodarone, methyldopa, fibrates, labetalol, thuốc ức chế men chuyển (ACE inhibitors)
• Thuốc điều hòa miễn dịch: ví dụ, methotrexate, leflunomide, azathioprine, sulfasalazine, thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICIs), interferon alpha và interferon beta, thuốc ức chế TNF (ví dụ: etanercept)
• Thuốc kháng giáp: ví dụ, propylthiouracil, methimazole
• Các thuốc khác: thuốc gây mê đường hô hấp (ví dụ: halothane), disulfiram, allopurinol, steroid đồng hóa, danazol, tolcapone, thuốc đối vận dopamine (ví dụ: chlorpromazine, phenothiazine)
• Thực phẩm chức năng và thảo dược : ví dụ, ashwagandha, chiết xuất trà xanh, hoàng cầm (Chinese skullcap), kratom, garcinia cambogia, hà thủ ô (Polygonum multiflorum)

Tham khảo cơ sở dữ liệu toàn diện về các chất gây tổn thương gan nếu cần thiết (xem “Tài liệu đọc thêm”).

Theo kiểu tổn thương gan

Dựa trên việc tính toán giá trị R cho tổn thương gan: Giá trị R = (ALT_{Huyết thanh} / ALT_ULN)/(ALP_{Huyết thanh} / ALP_ULN)

• Tổn thương gan kiểu tế bào gan: Giá trị R > 5 (thường gặp nhất)
• Tổn thương gan kiểu ứ mật: Giá trị R < 2
• Tổn thương gan hỗn hợp: Giá trị R 2–5

Theo cơ chế độc tính trên gan

• Độc tính trên gan trực tiếp (thường gặp)
  • Tổn thương gan trực tiếp gây ra bởi các thuốc độc cho gan
  • Thời gian khởi phát thường trong vòng vài ngày
  • Phụ thuộc vào liều lượng
• Độc tính trên gan gián tiếp
  • Tổn thương gan thứ phát do tác động của thuốc lên hệ miễn dịch
  • Thời gian khởi phát thay đổi, ví dụ: từ vài tuần đến vài tháng
  • Phần lớn không phụ thuộc vào liều lượng
• Độc tính trên gan đặc ứng (idiosyncratic) (hiếm gặp)
  • Tổn thương gan thứ phát gây ra bởi phản ứng miễn dịch bất thường đối với thuốc
  • Thời gian khởi phát thay đổi, ví dụ: từ vài ngày đến vài năm
  • Không phụ thuộc vào liều lượng

Bệnh nhân có thể không triệu chứng hoặc khởi phát các triệu chứng trong vòng vài ngày đến một năm sau khi tiếp xúc với thuốc.

• Buồn nôn
• Mệt mỏi
• Đau bụng
• Các đặc điểm liên quan đến ứ mật (ví dụ: vàng da, ngứa)
• Dấu hiệu của suy gan cấp (ví dụ: cổ trướng, bệnh não)
• Các triệu chứng miễn dịch-dị ứng, ví dụ: sốt, phát ban (xem “phản ứng quá mẫn với thuốc không tức thì”)

Tổn thương gan do thuốc (DILI) được chẩn đoán khi các kết quả sinh hóa gan bất thường, có tiền sử tiếp xúc với thuốc gây bệnh và các chẩn đoán thay thế đã được loại trừ.

Tiếp cận chẩn đoán

• Đánh giá lâm sàng, bao gồm khai thác chi tiết tiền sử dùng thuốc
• Các xét nghiệm cận lâm sàng ban đầu để xác nhận tổn thương gan có ý nghĩa lâm sàng, cụ thể là một trong các trường hợp sau:
  • AST và/hoặc ALT > 5× ULN (giới hạn trên bình thường) và/hoặc ALP > 2× ULN trong 2 lần đo riêng biệt
  • Bilirubin toàn phần > 2,5 mg/dL kèm theo bất kỳ sự tăng AST, ALT hoặc ALP nào
  • INR > 1,5 kèm theo bất kỳ sự tăng AST, ALT hoặc ALP nào
• Tính giá trị R để phân loại kiểu tổn thương gan.
• Các xét nghiệm bổ sung để loại trừ các chẩn đoán thay thế tùy thuộc vào kiểu tổn thương
• Hội chẩn chuyên khoa gan mật nếu nguyên nhân vẫn chưa rõ ràng.

Tiền sử dùng thuốc chi tiết cần bao gồm các thuốc kê đơn và thuốc không kê đơn, các chế phẩm thảo dược và thực phẩm chức năng, đặc biệt là trong vòng 6 tháng qua.

Các xét nghiệm cận lâm sàng ban đầu

• Sinh hóa gan: Kết quả tùy thuộc vào kiểu tổn thương.
  • ALT và/hoặc AST bình thường hoặc tăng
  • ALP bình thường hoặc tăng
  • Bilirubin bình thường hoặc tăng
  • Albumin bình thường hoặc tăng
• Bộ xét nghiệm đông máu: INR bình thường hoặc tăng

Albumin huyết thanh tăng và INR tăng là những dấu hiệu của tổn thương gan nặng.

Các xét nghiệm bổ sung

Xét nghiệm cận lâm sàng bổ sung

• Kiểu tổn thương tế bào gan hoặc hỗn hợp
  • Tất cả bệnh nhân
    • Bộ xét nghiệm viêm gan virus
    • Kháng thể kháng nhân (ANA), kháng thể kháng cơ trơn (ASMA): để đánh giá viêm gan tự miễn
  • Một số bệnh nhân dựa trên nghi ngờ lâm sàng
    • PCR HSV, EBV và CMV
    • Ceruloplasmin huyết thanh: để đánh giá bệnh Wilson
    • Xét nghiệm định lượng sắt: để đánh giá bệnh nhiễm sắt (hemochromatosis)
    • Nồng độ thuốc hoặc độc chất trong huyết thanh và/hoặc nước tiểu (ví dụ: acetaminophen)
    • α1-antitrypsin: để đánh giá thiếu hụt α1-antitrypsin (AATD)
• Kiểu tổn thương gây ứ mật: Kháng thể kháng ty thể (AMA) để đánh giá viêm đường mật nguyên phát

Chẩn đoán hình ảnh

• Siêu âm bụng
  • Thực hiện cho tất cả bệnh nhân.
  • Được sử dụng để đánh giá xơ gan, tắc mật hoặc các tổn thương khu trú trong nhu mô gan
• Chẩn đoán hình ảnh bụng nâng cao (ví dụ: CT hoặc MRI bụng, chụp cộng hưởng từ đường mật và tụy (MRCP)): Cân nhắc dựa trên nghi ngờ lâm sàng, đặc biệt ở những bệnh nhân có kiểu tổn thương gây ứ mật.

Sinh thiết gan

• Không yêu cầu thường quy
• Có thể được cân nhắc để:
  • Tăng độ chính xác của chẩn đoán
  • Đánh giá các chẩn đoán thay thế, ví dụ: viêm gan tự miễn

• Mô hình tổn thương tế bào gan
  • Nhiễm virus
    • Viêm gan các type A–E
    • Các virus không hướng gan: CMV, EBV, HSV
  • Các rối loạn di truyền hoặc tự miễn
    • Viêm gan tự miễn
    • Bệnh Wilson
    • Hội chứng Budd-Chiari
    • Bệnh nhiễm sắt
    • Thiếu hụt α1-antitrypsin
  • Bệnh gan liên quan đến rượu
  • Viêm gan steatohepatitis liên quan đến rối loạn chuyển hóa
  • Viêm gan thiếu máu cục bộ
  • Tiêu cơ vân
  • Bệnh lý tuyến giáp (ví dụ: suy giáp hoặc nhiễm độc giáp)
  • Xem thêm “Nguyên nhân tăng transaminase.”
• Mô hình tổn thương gây ứ mật
  • Tắc mật (ví dụ: do sỏi ống mật chủ, u tụy mật)
  • Viêm đường mật xơ hóa nguyên phát
  • Viêm đường mật mật nguyên phát
  • Ứ mật do nuôi dưỡng hoàn toàn qua đường tĩnh mạch
  • Bệnh lý xương
  • Xem thêm “Nguyên nhân gây vàng da ở người trưởng thành.”

Các chẩn đoán phân biệt được liệt kê ở đây chưa phải là đầy đủ.

Đối với bệnh nhân suy gan cấp, hãy bắt đầu điều trị ngay lập tức: Xem “Xử trí suy gan cấp”.

Nguyên tắc chung

• Ngừng ngay lập tức (các) tác nhân gây bệnh.
• Cân nhắc điều trị bằng thuốc, ví dụ: N-acetylcysteine hoặc glucocorticoid.
• Chỉ định nhập viện cho bệnh nhân có tình trạng mất nước, bệnh não và/hoặc rối loạn đông máu.
• Điều trị triệu chứng khi cần thiết.
• Đánh giá mức độ nghiêm trọng dựa trên các thang điểm tiên lượng (ví dụ: thang điểm MELD).
  • Hội chẩn chuyên khoa gan mật cho những bệnh nhân mắc bệnh nặng.
  • Chuyển tuyến đến trung tâm ghép tạng nếu cần thiết.
• Báo cáo các trường hợp nghi ngờ tổn thương gan do thuốc (DILI) cho cơ quan quản lý y tế có thẩm quyền (xem “Tài liệu đọc thêm”).

Ngừng ngay lập tức bất kỳ tác nhân nào có khả năng gây bệnh ở bệnh nhân tổn thương gan do thuốc (DILI).

Liệu pháp điều trị đặc hiệu theo thuốc

Rất ít loại thuốc đặc hiệu mang lại lợi ích rõ rệt.

• Độc tính do Acetaminophen
  • Bắt đầu dùng N-acetylcysteine: theo phác đồ truyền tĩnh mạch (IV) hoặc phác đồ uống.
  • Cân nhắc dùng than hoạt tính liều đơn trong trường hợp quá liều acetaminophen cấp tính.
• Độc tính do Valproate: Cân nhắc dùng L-carnitine ở bệnh nhân có tăng amoniac máu.
• Độc tính do Leflunomide: Có thể cân nhắc dùng Cholestyramine ở những bệnh nhân bị ứ mật kéo dài để tăng cường đào thải.

Cân nhắc sử dụng N-acetylcysteine trong ít nhất 3 ngày cho tất cả bệnh nhân suy gan cấp liên quan đến tổn thương gan do thuốc (DILI).

Glucocorticoid

Bằng chứng về việc sử dụng glucocorticoid trong điều trị tổn thương gan do thuốc (DILI) còn hạn chế.

• Có thể cân nhắc cho những bệnh nhân, ví dụ:
  • Các phản ứng quá mẫn với thuốc qua trung gian miễn dịch nghiêm trọng (ví dụ: hội chứng DRESS)
  • Có các dấu hiệu tự miễn
  • Độc tính trên gan do thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) hoặc thuốc ức chế tyrosine kinase
• Các thuốc bao gồm:
  • Methylprednisolone cho trường hợp DILI nặng liên quan đến ICI
  • Prednisone cho tất cả các bệnh nhân khác

Điều trị triệu chứng

• Xử trí buồn nôn và nôn
• Xử trí ngứa liên quan đến ứ mật
• Xử trí mất nước

Theo dõi

• Thường xuyên kiểm tra xét nghiệm chức năng gan để đánh giá sự cải thiện sau khi ngừng thuốc.
• Cân nhắc các nguyên nhân khác nếu:
  • ALT đỉnh giảm < 50% trong vòng 30–60 ngày
  • ALP hoặc bilirubin đỉnh giảm < 50% hoặc < 2 lần giới hạn trên bình thường (ULN) trong vòng 180 ngày

Sự hồi phục từ DILI thể ứ mật thường chậm hơn so với hồi phục từ DILI thể tế bào gan.

• Bệnh nhân thường hồi phục trong vòng 6 tháng sau khi ngừng tiếp xúc với tác nhân gây bệnh.
• 80% bệnh nhân sẽ hồi phục hoàn toàn và không để lại di chứng.
• Những bệnh nhân bị suy gan cấp có 25% cơ hội hồi phục.
• Các thang điểm tiên lượng (ví dụ: MELD, chỉ số bệnh đồng mắc Charlson) có thể dự đoán tỷ lệ tử vong trong vòng 6 tháng.