Tăng cholesterol máu gia đình ở trẻ em

TÓM TẮT

Định nghĩa – Tăng cholesterol máu gia đình (FH) là một bệnh di truyền trội đồng (autosomal codominant) phổ biến. Hội chứng lâm sàng (kiểu hình) đặc trưng bởi (xem ‘Giới thiệu’ ở dưới):

• Nồng độ cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) tăng cao ngay từ khi sinh ra.
• U vàng (xanthomata) ở người trưởng thành không được điều trị và ở những cá thể trẻ tuổi mắc FH đồng hợp tử (hình 1A-C).
• Tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (ASCVD) sớm.

Di truyền học – FH gây ra bởi các biến thể bệnh lý trong các gen thụ thể LDL (LDLR; nguyên nhân phổ biến nhất), apolipoprotein B (APOB), hoặc proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). FH di truyền theo hiệu ứng liều gen (gene-dosing effect), theo đó những cá thể có hai đột biến bệnh lý (FH đồng hợp tử [HoFH], bao gồm cả đồng hợp tử thực sự và dị hợp tử kép) sẽ bị ảnh hưởng nghiêm trọng hơn những người chỉ có một đột biến bệnh lý (FH dị hợp tử [HeFH]) (hình 1). HoFH thường biểu hiện dưới dạng bệnh động mạch vành (CAD) ngay từ thời thơ ấu; nếu không được điều trị, HoFH là tình trạng đe dọa tính mạng. (Xem ‘Di truyền học’ ở dưới.)

Tỷ lệ mắc – HeFH ước tính xảy ra ở khoảng 1 trên 200 đến 300 người. Ngược lại, HoFH hiếm gặp hơn, với tỷ lệ ước tính khoảng 1:300.000 đến 1:400.000. (Xem ‘Tỷ lệ mắc’ ở dưới và “Tăng cholesterol máu gia đình ở người trưởng thành: Tổng quan”, phần ‘Tỷ lệ mắc’.)

Sàng lọc – Sàng lọc lipid chọn lọc, sàng lọc phân tầng gia đình (cascade screening) và sàng lọc phổ quát trong thời thơ ấu và thanh thiếu niên đóng vai trò then chốt trong việc xác định và điều trị bệnh nhân FH. Cách tiếp cận đề xuất để sàng lọc lipid ở trẻ em và thanh thiếu niên được tóm tắt trong các thuật toán và được thảo luận chi tiết hơn ở phần riêng (thuật toán 1A-B). (Xem “Rối loạn lipid máu ở trẻ em và thanh thiếu niên: Định nghĩa, sàng lọc và chẩn đoán”, phần ‘Cơ sở cho sàng lọc lipid’.)

Nghi ngờ lâm sàng – Cần nghi ngờ FH trong các trường hợp sau (xem ‘Nghi ngờ lâm sàng’ ở dưới):

• Trẻ có nồng độ cholesterol cao
• Thành viên trong gia đình có nồng độ cholesterol cao hoặc đã biết mắc FH
• Trẻ hoặc thành viên trong gia đình có u vàng gân (tendon xanthomata)
• Trẻ hoặc thành viên trong gia đình mắc ASCVD sớm

Đánh giá – Việc đánh giá FH bao gồm (xem ‘Đánh giá’ ở dưới):

• Khai thác chi tiết tiền sử gia đình. (Xem ‘Tiền sử gia đình’ ở dưới.)
• Khám thực thể, trong các trường hợp nặng có thể thấy các lắng đọng cholesterol bất thường (ví dụ: u vàng gân (hình 1A-C), u vàng dạng củ (hình 2A-B), xơ vàng mí mắt (hình 4), cung giác mạc (hình 5)). (Xem ‘Khám thực thể’ ở dưới.)
• Xét nghiệm bộ mỡ máu khi đói (FLP) và nồng độ lipoprotein(a). Kiểu hình FLP điển hình trong FH là tăng cholesterol toàn phần và LDL-C, trong khi HDL-C bình thường hoặc thấp và triglyceride bình thường. (Xem ‘Bộ mỡ máu’ ở dưới và ‘Nồng độ Lipoprotein(a)’ ở dưới.)
• Đánh giá để loại trừ các nguyên nhân thứ phát gây tăng LDL-C (bảng 1). (Xem “Rối loạn lipid máu ở trẻ em và thanh thiếu niên: Định nghĩa, sàng lọc và chẩn đoán”, phần ‘Nguyên nhân thứ phát gây tăng cholesterol máu’.)
• Xét nghiệm di truyền nên được chỉ định cho bất kỳ trẻ nào có biểu hiện lâm sàng phù hợp với HoFH (ví dụ: có u vàng và/hoặc nồng độ LDL-C >500 mg/dL [>13 mmol/L]). Chúng tôi cũng ưu tiên xét nghiệm di truyền cho hầu hết trẻ đáp ứng các tiêu chuẩn lâm sàng của HeFH, mặc dù xét nghiệm di truyền không bắt buộc để thiết lập chẩn đoán HeFH. (Xem ‘Xét nghiệm di truyền’ ở dưới.)

Chẩn đoán – Chẩn đoán FH có thể được thực hiện dựa trên lâm sàng và/hoặc xét nghiệm di truyền phân tử (xem ‘Chẩn đoán’ ở dưới):

• HeFH – Chẩn đoán lâm sàng HeFH có thể dựa trên nồng độ cholesterol cao kết hợp với tiền sử gia đình tăng cholesterol máu, tiền sử gia đình hoặc bản thân mắc ASCVD sớm, và/hoặc phát hiện u vàng khi khám thực thể (mặc dù điều này hiếm gặp ở trẻ em). Các tiêu chuẩn lâm sàng có sự khác biệt tùy thuộc vào định nghĩa cụ thể được sử dụng. Các định nghĩa thường dùng bao gồm tiêu chuẩn của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (AHA), Nhóm Đăng ký Simon Broome (bảng 2), và tiêu chuẩn của Mạng lưới Phòng khám Lipid Hà Lan cho người trưởng thành (bảng 3). Xét nghiệm di truyền có thể cung cấp chẩn đoán xác định, mặc dù không bắt buộc để chẩn đoán HeFH. (Xem ‘FH dị hợp tử (HeFH)’ ở dưới.)
• HoFH – Cần nghi ngờ HoFH ở những bệnh nhân có nồng độ cholesterol tăng rất cao (ví dụ: LDL-C chưa điều trị >500 mg/dL [>13 mmol/L] hoặc LDL-C đang điều trị ≥300 mg/dL [>8 mmol/L]) kết hợp với u vàng da hoặc u vàng gân trước 10 tuổi và/hoặc cả bố và mẹ đều tăng cholesterol máu. Chẩn đoán xác định được thực hiện bằng cách xác định biến thể bệnh lý trong các gen LDLR, APOB, hoặc PCSK9. (Xem ‘FH đồng hợp tử (HoFH)’ ở dưới.)

Chẩn đoán phân biệt – FH có thể được phân biệt với các nguyên nhân gây tăng cholesterol máu, u vàng và ASCVD sớm khác dựa trên tiền sử gia đình và lâm sàng, khám thực thể, bộ mỡ máu và xét nghiệm di truyền (bảng 4). (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ ở dưới.)

Quản lý và điều trị

HeFH – Đối với trẻ em và thanh thiếu niên mắc HeFH, thường cần kết hợp thay đổi lối sống và điều trị nội khoa để hạ LDL-C một cách hiệu quả. Mục tiêu điều trị là giảm LDL-C tối thiểu xuống mức <130 mg/dL (3,4 mmol/L) và lý tưởng là <100 mg/dL (2,6 mmol/L). (Xem ‘Mục tiêu điều trị’ ở dưới.)

Cách tiếp cận quản lý ban đầu cho bệnh nhi HeFH nhìn chung tương tự như quản lý tăng cholesterol máu không do gia đình ở trẻ em, mặc dù có một số điểm khác biệt như đã nêu trên. (Xem ‘Những điểm khác biệt chính giữa HeFH và rối loạn lipid máu không do gia đình’ ở dưới.)

Cách tiếp cận quản lý được tóm tắt trong các thuật toán (thuật toán 2A-B) và được thảo luận chi tiết ở phần riêng. (Xem “Rối loạn lipid máu ở trẻ em và thanh thiếu niên: Quản lý”, phần ‘Tăng cholesterol máu’.)

HoFH – Trẻ em mắc HoFH nên được quản lý bởi chuyên gia về lipid nhi khoa và bác sĩ tim mạch nhi khoa. Việc quản lý bao gồm (xem ‘Quản lý HoFH’ ở dưới):

• Đánh giá tim mạch toàn diện – Việc đánh giá khi chẩn đoán ban đầu và theo dõi định kỳ bao gồm điện tâm đồ, siêu âm tim, nghiệm pháp gắng sức (nếu trẻ đủ lớn để hợp tác) và chụp động mạch vành bằng cắt lớp vi tính hoặc thông tim.
• Liệu pháp hạ lipid sớm và tích cực – Quản lý được thực hiện theo từng bước với mục tiêu nồng độ LDL-C <135 mg/dL (3,5 mmol/L). Đối với tất cả cá thể mắc HoFH, chúng tôi khuyến cáo khởi đầu liệu pháp statin cường độ cao kết hợp với tư vấn lối sống ngay tại thời điểm chẩn đoán (Khuyến cáo 1B). Đối với hầu hết bệnh nhân, chúng tôi đề xuất bổ sung ezetimibe làm thuốc hạ lipid thứ hai (Khuyến cáo 2B). (Xem ‘Liệu pháp statin’ ở dưới và ‘Lựa chọn ưu tiên cho liệu pháp phối hợp (ezetimibe)’ ở dưới.)
• Các điều trị bổ sung luôn là cần thiết. Những phương pháp này có thể bao gồm acid bempedoic, thuốc ức chế PCSK9 (nếu thụ thể LDL còn chức năng), evinacumab, lomitapide và lọc LDL (LDL apheresis). (Xem ‘Các liệu pháp hạ lipid khác’ ở dưới.)
• Quản lý nội khoa phù hợp cho bệnh động mạch vành (CAD) – Đối với trẻ em có CAD có ý nghĩa lâm sàng, chúng tôi đề xuất điều trị bằng aspirin liều thấp và thuốc chẹn beta (Khuyến cáo 2B). Điều này dựa trên những lợi ích đã được xác lập của các thuốc này ở người trưởng thành mắc CAD. (Xem “Aspirin trong dự phòng thứ phát bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch” và “Thuốc chẹn beta trong quản lý hội chứng mạch vành mạn tính”.)