TÓM TẮT
Tổng quan – Liệu pháp gen (GT) cho các rối loạn miễn dịch bẩm sinh (IEI; trước đây gọi là suy giảm miễn dịch nguyên phát [PIDs]) bao gồm việc đưa một bản sao chức năng của gen khiếm khuyết vào tế bào gốc tạo máu (HSCs) của chính bệnh nhân thông qua kỹ thuật bổ sung gen hoặc chỉnh sửa gen. Đây là một trong hai phương thức có tiềm năng chữa khỏi các bệnh lý IEI, phương thức còn lại là ghép tế bào gốc tạo máu (HCT). (Xem ‘Giới thiệu’ ở dưới và ‘Cơ sở lý luận’ ở dưới.)
Bổ sung gen – Liệu pháp gen truyền thống (bổ sung gen) tận dụng khả năng độc đáo của một số loại virus (ví dụ: retrovirus, lentivirus) để tích hợp vào bộ gen của vật chủ. Các loại virus đã được biến đổi, trong đó các gen gây bệnh IEI được đưa vào và loại bỏ khả năng tự nhân bản, được sử dụng để tích hợp một đoạn DNA đã được hiệu chỉnh vào HSCs của vật chủ. Các tế bào miễn dịch mới biểu hiện trans-gen thường được phát hiện lần đầu trong máu ngoại vi sau khoảng bốn đến sáu tuần truyền tế bào, nhưng nhìn chung cần ít nhất ba đến sáu tháng để đạt được sự tái tạo miễn dịch chức năng. Hiệu quả đã được cải thiện nhờ sử dụng các vector lentivirus có hiệu suất chuyển gen cao và việc dùng thuốc điều kiện hóa liều thấp nhằm mở các ổ tủy cho các tế bào gốc đã được chỉnh sửa di chuyển đến. (Xem ‘Bổ sung gen’ ở dưới.)
Chỉnh sửa gen – Chỉnh sửa gen là một liệu pháp đang được nghiên cứu, bao gồm việc chỉnh sửa nhắm đích các biến thể gây bệnh tại locus nội sinh, từ đó duy trì việc sử dụng promoter gen nội sinh và các yếu tố điều hòa khác. Gen sau chỉnh sửa vẫn nằm dưới sự kiểm soát sinh lý trong bối cảnh nhiễm sắc thể bình thường. Do đó, lợi ích điều trị được kỳ vọng sẽ đạt được mà không gặp phải các biến chứng như đột biến chèn, điều hòa gen không hoàn hảo, và tình trạng bất hoạt trans-gen đôi khi gặp ở liệu pháp bổ sung gen. Chỉnh sửa gen có thể đặc biệt có lợi đối với các khiếm khuyết ở những gen có biểu hiện được điều hòa chặt chẽ. (Xem ‘Chỉnh sửa gen’ ở dưới.)
Bệnh lý tăng sinh lympho – Các thử nghiệm liệu pháp gen giai đoạn đầu cho IEI sử dụng vector retrovirus có liên quan đến nguy cơ đột biến chèn và ác tính huyết học, ngoại trừ trường hợp suy giảm miễn dịch kết hợp nghiêm trọng do thiếu hụt adenosine deaminase (ADA-SCID). Một số phương pháp nhằm giảm thiểu rủi ro này bao gồm sử dụng các vector virus khác (ví dụ: lentivirus, foamy virus), các vector khiếm khuyết khả năng nhân bản, các vector gamma-retrovirus tự bất hoạt (SIN) và các yếu tố tái cấu trúc chất nhiễm sắc. (Xem ‘Bổ sung gen’ ở dưới và ‘Bệnh lý tăng sinh lympho với bổ sung gen’ ở dưới.)
Liệu pháp gen cho các IEI cụ thể – Quá trình tái tạo chức năng miễn dịch thành công bằng liệu pháp gen sử dụng vector lentivirus đã được chứng minh đối với ADA-SCID, suy giảm miễn dịch kết hợp nghiêm trọng liên kết nhiễm sắc thể X (X-SCID), bệnh u hạt mạn tính liên kết nhiễm sắc thể X (X-CGD) và hội chứng Wiskott-Aldrich (WAS), mà không ghi nhận biến chứng nào liên quan đến vector. (Xem ‘Liệu pháp gen cho các rối loạn cụ thể’ ở dưới.)