Sử dụng trong điều trị và độc tính của Methotrexate liều cao

TÓM TẮT

Định nghĩa: Methotrexate liều cao (HDMTX) thường được định nghĩa là các liều $\ge 500 \text{ mg/m}^2$.

Dược lý: Gần 90% MTX được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu. HDMTX có thể kết tủa tại ống thận và gây tổn thương ống thận, đặc biệt trong điều kiện nước tiểu có tính acid và tình trạng thiếu hụt thể tích. Điều này dẫn đến chậm bài tiết, tăng nồng độ trong huyết tương và làm trầm trọng thêm độc tính. (Xem thêm ‘Độc tính trên thận’ và ‘Dược động học, chuyển hóa và bài tiết’ ở dưới.)

Chỉ định: Các trường hợp có thể chỉ định HDMTX bao gồm một số ca bạch cầu cấp, lymphoma nguy cơ cao, sarcoma xương (osteosarcoma) và di căn màng não. (Xem thêm ‘Chỉ định ung thư cho methotrexate liều cao’ ở dưới.)

Độc tính: HDMTX có thể gây ra các tác dụng không mong muốn trên gan, thận, phổi, da, niêm mạc, thần kinh và huyết học. (Xem thêm ‘Tổng quan về các tác dụng không mong muốn’ ở dưới.)

Chuẩn bị trước điều trị

• Chức năng thận: Chức năng thận được đánh giá bằng creatinine huyết thanh (có hoặc không kèm cystatin C) trước mỗi liều dùng. (Xem thêm ‘Chức năng thận’ ở dưới.)
• Tụ dịch khoang thứ ba: Tràn dịch màng phổi và cổ trướng (tạo thành nơi dự trữ thuốc làm kéo dài thời gian bài tiết MTX) nên được dẫn lưu trước khi điều trị nếu có thể. (Xem thêm ‘Loại trừ tụ dịch khoang thứ ba’ ở dưới.)
• Tương tác thuốc: Cần tránh sử dụng các thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs), phenytoin, ciprofloxacin, các thuốc nhóm penicillin, probenecid, amiodarone, thuốc ức chế bơm proton (PPI), thuốc ức chế tyrosine kinase và có thể là levetiracetam trong quá trình điều trị HDMTX nếu có thể. (Xem thêm ‘Các tương tác thuốc tiềm tàng’ ở dưới.)

Lượng nước tiểu và kiềm hóa nước tiểu: Việc duy trì bù dịch đầy đủ, đảm bảo lượng nước tiểu và kiềm hóa nước tiểu là yếu tố then chốt để tăng tốc độ thanh thải HDMTX.

• Bù dịch tích cực (ví dụ: 2,5 đến 3,5 lít dịch truyền tĩnh mạch [IV]/m² mỗi ngày) nên được bắt đầu từ 4 đến 12 giờ trước khi truyền HDMTX và tiếp tục cho đến khi nồng độ MTX trong huyết tương $\le 0,1 \text{ microM}$. (Xem thêm ‘Bù dịch và kiềm hóa nước tiểu’ ở dưới.)
• Bổ sung sodium bicarbonate vào mỗi lít dịch truyền hoặc cho uống sodium bicarbonate để duy trì pH nước tiểu $\ge 7,0$ cho đến khi nồng độ MTX trong huyết tương $< 0,1 \text{ microM}$.

Giải độc bằng Leucovorin: Các tác dụng độc tính của HDMTX có thể được phòng ngừa hoặc giảm nhẹ bằng Leucovorin kết hợp với bù dịch và kiềm hóa nước tiểu. (Xem thêm ‘Cách dùng Leucovorin’ ở dưới.)

Cách dùng: Hầu hết các phác đồ sử dụng Leucovorin calcium liều 10 mg/m² truyền tĩnh mạch hoặc 15 mg/m² đường uống (hoặc levoleucovorin 5 mg/m² truyền tĩnh mạch) mỗi 6 giờ, bắt đầu trong vòng 24 đến 36 giờ kể từ khi bắt đầu truyền MTX. Leucovorin được duy trì cho đến khi nồng độ MTX trong huyết tương $< 0,05$ đến $0,1 \text{ microM}$.

Theo dõi: Creatinine huyết thanh, điện giải và nồng độ MTX trong huyết tương được theo dõi chặt chẽ trong quá trình giải độc bằng Leucovorin. (Xem thêm ‘Theo dõi cận lâm sàng trong điều trị’ ở dưới.)

Suy thận cấp trong điều trị HDMTX: Ngay cả khi đã áp dụng các biện pháp phòng ngừa cẩn thận, suy thận cấp vẫn có thể xảy ra ở khoảng 2% bệnh nhân. Việc nhận diện sớm rối loạn chức năng thận cần triển khai các biện pháp sau (xem ‘Quản lý bệnh nhân suy thận và nồng độ methotrexate huyết tương cao kéo dài’ ở dưới):

• Bù dịch/Kiềm hóa: Tăng cường bù dịch và kiềm hóa nước tiểu, với điều kiện là duy trì được lượng nước tiểu thích hợp. (Xem thêm ‘Tăng cường lượng nước tiểu’ ở dưới.)
• Leucovorin: Tăng liều Leucovorin dựa trên nồng độ MTX huyết tương đo được (bảng 3 và bảng 4). (Xem thêm ‘Tăng liều và tần suất dùng Leucovorin’ ở dưới.)
• Glucarpidase: Glucarpidase có thể làm giảm nhanh nồng độ MTX huyết thanh trong trường hợp nồng độ vẫn cao ở mức không thể chấp nhận được mặc dù đã bù dịch và kiềm hóa nước tiểu đầy đủ. (Xem thêm Glucarpidase (carboxypeptidase G2) ở dưới.)

Các chỉ định dùng glucarpidase được tóm tắt trong bảng (bảng 5), và công cụ hỗ trợ quyết định lâm sàng có sẵn trực tuyến tại (MTXPK.org). Glucarpidase nên được dùng trong vòng $< 48$ đến $60$ giờ kể từ khi bắt đầu truyền HDMTX.

Lọc máu: Việc loại bỏ MTX bằng các kỹ thuật lọc máu có hiệu quả hạn chế; lọc máu nên được sử dụng tạm thời, kết hợp với tăng liều giải độc bằng Leucovorin trong khi chờ bắt đầu điều trị bằng glucarpidase. (Xem thêm ‘Lọc máu’ ở dưới.)