Phức hợp xơ cứng củ: Di truyền và cơ chế bệnh sinh

TÓM TẮT

• Gen gây bệnh TSC – Phức hợp củ cứng (TSC) là một rối loạn di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, gây ra bởi các biến thể gây bệnh ở hai gen riêng biệt là TSC1 và TSC2. (Xem thêm ‘Các biến thể gây bệnh của TSC1 và TSC2’ ở dưới.)
• Xét nghiệm di truyền – Với kỹ thuật giải trình tự thế hệ mới, các bảng gen (gene panels) tập trung vào TSC1/TSC2 có thể xác định được biến thể gây bệnh ở hơn 90% bệnh nhân TSC. (Xem thêm ‘Xét nghiệm di truyền phân tử’ ở dưới.)
• Di truyền – TSC là một bệnh lý di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, tuy nhiên, các biến thể gây bệnh dòng mầm mới xuất hiện (de novo) chiếm khoảng 80% các trường hợp. Những biến thể này thường phát sinh từ một biến thể gây bệnh de novo trong trứng hoặc tinh trùng trước khi thụ tinh. Các trường hợp khác có thể được giải thích bởi tình trạng khảm tế bào soma ở cha mẹ (trong đó một nhóm tế bào soma và/hoặc tế bào dòng mầm mang biến thể gây bệnh), hoặc do sự xuất hiện của một biến thể gây bệnh de novo sau khi thụ tinh trong một trong những lần phân chia tế bào sớm. (Xem thêm ‘TSC khởi phát de novo so với TSC gia đình’ ở dưới.)
• Độ thâm nhập và mức độ biểu hiện – Độ thâm nhập của các biến thể gây bệnh TSC1 và TSC2 là hoàn toàn, nhưng bệnh có biểu hiện rất đa dạng. (Xem thêm ‘Độ thâm nhập và mức độ biểu hiện’ ở dưới.)
• Tương quan kiểu gen – kiểu hình – Các biến thể gây bệnh TSC2 có xu hướng gây ra kiểu hình thần kinh nghiêm trọng hơn và nguy cơ ung thư thận cao hơn so với các biến thể gây bệnh TSC1. Tuy nhiên, mối tương quan này không tuyệt đối, và kết quả xét nghiệm biến thể gây bệnh không thể dự báo hoàn toàn mức độ nghiêm trọng cũng như bản chất của các biến chứng trong bệnh. (Xem thêm ‘Tương quan kiểu gen – kiểu hình’ ở dưới.)
• Con đường mTOR – Các biến thể gây bệnh TSC1 hoặc TSC2 dẫn đến sự bất hoạt của phức hợp tuberin-hamartin và sự kích hoạt quá mức con đường tín hiệu mTOR (mechanistic target of rapamycin). Điều này dẫn đến các biểu hiện đa dạng của TSC, bao gồm hình thành khối u ở nhiều cơ quan và não, động kinh và các rối loạn tâm thần vận động liên quan đến TSC (TAND). (Xem thêm ‘Vai trò của mTOR’ ở dưới.)