Điều trị ung thư biểu mô tuyến thượng thận

TÓM TẮT

Biểu hiện lâm sàng – Ung thư vỏ tuyến thượng thận (ACC) là một bệnh lý ác tính hiếm gặp nhưng tiến triển nhanh, có thể gây ra hội chứng Cushing, nam hóa, cường aldosteron, nữ hóa, xuất hiện khối u trong ổ bụng, hoặc không có triệu chứng và được phát hiện tình cờ. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và đánh giá u vỏ thượng thận”.)

Tiên lượng – Các kết quả trước đây cho thấy tiên lượng kém ngay cả với những bệnh nhân ung thư tuyến thượng thận giai đoạn sớm. Tuy nhiên, một số nghiên cứu gần đây cho thấy bệnh nhân ACC đang có thời gian sống kéo dài hơn. Nguyên nhân của sự cải thiện tiên lượng này hiện chưa rõ ràng, nhưng liệu pháp mitotane bổ trợ cho thấy có mang lại lợi ích. (Xem ‘Tiên lượng’ ở dưới.)

Điều trị ban đầu, bệnh có khả năng phẫu thuật cắt bỏ – Phương pháp điều trị duy nhất có tiềm năng chữa khỏi cho ACC giai đoạn I đến III là phẫu thuật cắt bỏ, và đây là tiếp cận ban đầu ngay cả khi không thể đạt được sự cắt bỏ hoàn toàn. (Xem Phẫu thuật ban đầu ở dưới.)

Đối với những bệnh nhân ung thư vỏ tuyến thượng thận giai đoạn I đến III có chỉ định phẫu thuật, chúng tôi đề xuất phẫu thuật mở thay vì phẫu thuật nội soi, bất kể kích thước khối u (Khuyến cáo 2C).

Các hạch bạch huyết nghi ngờ cần được cắt bỏ, tuy nhiên lợi ích của việc nạo vét hạch thường quy vẫn chưa được thiết lập đầy đủ.

Tiếp cận liệu pháp hệ thống bổ trợ – Mặc dù phẫu thuật cắt bỏ khả thi về mặt kỹ thuật ở hầu hết bệnh nhân giai đoạn I đến III, nhưng phương pháp này không thể chữa khỏi cho nhiều người, có lẽ do sự hiện diện của các ổ di căn vi thể tại thời điểm chẩn đoán ban đầu. Đối với tất cả bệnh nhân ACC đã được phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn, hướng tiếp cận liệu pháp bổ trợ của chúng tôi dựa trên nguy cơ tái phát bệnh:

• Nguy cơ tái phát thấp – Đối với hầu hết bệnh nhân có nguy cơ tái phát thấp sau khi cắt bỏ hoàn toàn (giai đoạn I đến III, cắt bỏ hoàn toàn về mặt vi thể [R0], Ki-67 ≤10%), chúng tôi đề xuất theo dõi thay vì dùng mitotane bổ trợ (Khuyến cáo 2C), vì việc bổ sung mitotane không chứng minh được sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ sống sót không tái phát (RFS) hoặc sống sót toàn bộ (OS) trong một thử nghiệm ngẫu nhiên. (Xem Bệnh nhân có nguy cơ tái phát thấp ở dưới.)

  Chúng tôi vẫn chỉ định mitotane bổ trợ cho một số bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn nguy cơ thấp nhưng có một số đặc điểm gợi ý khả năng tái phát. Ví dụ: bệnh nhân giai đoạn III độ thấp, hoặc bệnh nhân giai đoạn II với khối u lớn (>20 cm) có tỷ lệ phân bào hoặc chỉ số Ki-67 ở mức ranh giới.

• Nguy cơ tái phát cao – Đối với những bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao sau khi cắt bỏ hoàn toàn, chúng tôi đề xuất liệu pháp mitotane bổ trợ đơn độc (không kết hợp hóa trị) thay vì chỉ theo dõi (Khuyến cáo 2C). Các đặc điểm lâm sàng cho thấy nguy cơ tái phát cao bao gồm: bệnh độ cao (Ki-67 >10% và <20% hoặc tỷ lệ phân bào >20 trên 50 vi trường độ phóng đại lớn [HPF]); cắt bỏ không hoàn toàn; vỡ u hoặc tràn tế bào u trong phẫu thuật; và các khối u độ thấp kích thước lớn có xâm lấn mạch máu hoặc vỏ bao. (Xem Bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao và Mitotane hỗ trợ ở dưới.)
• Nguy cơ tái phát rất cao – Đối với những bệnh nhân chọn lọc có nguy cơ tái phát sớm rất cao (ví dụ: nhuộm Ki-67 rất cao (≥20%) và xâm lấn mạch máu diện rộng/huyết khối tĩnh mạch chủ), chúng tôi thường đề xuất kết hợp hóa trị phác đồ dựa trên cisplatin với mitotane (Khuyến cáo 2C), mặc dù dữ liệu chất lượng cao còn hạn chế. (Xem Bệnh nhân có nguy cơ tái phát rất cao ở dưới.)

Chỉ định xạ trị bổ trợ – Chúng tôi đề xuất bổ sung xạ trị (RT) cho tất cả bệnh nhân ACC cắt bỏ không hoàn toàn, bệnh giai đoạn III có các đặc điểm nguy cơ tái phát cao, những bệnh nhân bị tràn tế bào u trong quá trình phẫu thuật và tất cả bệnh nhân ACC độ cao (>20 hình ảnh phân bào trên 50 HPF) (Khuyến cáo 2C). (Xem Xạ trị hỗ trợ ở dưới.)

Hiện vẫn còn những ý kiến trái chiều về vai trò của xạ trị bổ trợ ở những bệnh nhân phẫu thuật nội soi ACC mà không đáp ứng các tiêu chuẩn xạ trị sau mổ. (Xem Xạ trị ở dưới.)

Thời gian dùng mitotane bổ trợ – Thời gian tối ưu cho liệu pháp mitotane bổ trợ chưa được thiết lập cố định mà dựa trên nguy cơ tái phát, khả năng dung nạp và thời gian tối đa bệnh nhân đạt được nồng độ điều trị đích của mitotane. (Xem Thời gian ở dưới.)

• Đối với hầu hết bệnh nhân ACC nguy cơ thấp đã phẫu thuật, ưu tiên theo dõi. Đối với những người có chỉ định liệu pháp bổ trợ, mục tiêu là dùng mitotane tối thiểu 2 năm.
• Đối với bệnh nhân ACC nguy cơ cao đã phẫu thuật, chúng tôi điều trị bổ trợ từ 3 đến 5 năm.

Theo dõi độc tính của mitotane

Nồng độ mitotane đích – Nếu có điều kiện, nên theo dõi nồng độ trong huyết thanh trong quá trình điều trị mitotane để đạt được mức điều trị và tránh độc tính. Nồng độ mitotane nên được duy trì từ 14 đến 20 mcg/mL. (Xem Phác đồ gợi ý ở dưới.)

Thay thế glucocorticoid cho suy tuyến thượng thận – Việc thay thế glucocorticoid là cần thiết sau khi cắt bỏ ACC tiết cortisol. Liệu pháp này cũng cần được bắt đầu ở những bệnh nhân có khối u không tiết cortisol khi khởi động liệu pháp mitotane bổ trợ, vì tác dụng hủy vỏ thượng thận của thuốc sẽ dẫn đến suy tuyến thượng thận ở hầu hết bệnh nhân. Chúng tôi sử dụng hydrocortisone thay vì dexamethasone. Liều trên sinh lý được chỉ định vì mitotane thúc đẩy quá trình chuyển hóa cortisol thông qua cảm ứng hệ thống P450. (Xem ‘Suy tuyến thượng thận’ ở dưới.)

Điều trị thiếu hụt aldosterone – Mitotane cuối cùng cũng có thể gây thiếu hụt aldosterone. Chúng tôi đề xuất theo dõi huyết áp tại mỗi lần thăm khám, kali huyết thanh mỗi 3 tháng và renin huyết tương mỗi 6 tháng (bảng 3). Khi xuất hiện các dấu hiệu lâm sàng và sinh hóa của thiếu hụt aldosterone, sẽ bổ sung fludrocortisone (0,1 đến 0,3 mg/ngày) và điều chỉnh để phục hồi các thông số lâm sàng và sinh hóa bình thường. (Xem ‘Suy tuyến thượng thận’ ở dưới.)

Theo dõi sau điều trị

Chẩn đoán hình ảnh – Theo dõi sau điều trị bao gồm chụp cắt lớp vi tính (CT) ngực và bụng mỗi 3 tháng trong 2 năm đầu, sau đó mỗi 6 tháng trong 5 năm tiếp theo. Lợi ích của PET-CT với FDG trong chiến lược theo dõi sau điều trị vẫn còn gây tranh cãi và thực hành lâm sàng không đồng nhất. (Xem ‘Chẩn đoán hình ảnh’ ở dưới.)

Theo dõi sinh hóa – Đối với bệnh nhân ACC tiết steroid đã được cắt bỏ hoàn toàn, một số nhóm theo dõi bệnh nhân mỗi 3 tháng trong 2 năm bằng các dấu ấn steroid như cortisol (đo buổi sáng trước liều hydrocortisone), sulfate dehydroepiandrosterone (DHEAS), androstenedione, testosterone, estradiol hoặc mineralocorticoid tùy theo đặc điểm steroid của khối u ban đầu. Các nhóm khác không tầm soát định kỳ tình trạng tăng hormone tái phát trừ khi có bằng chứng về bệnh tái phát. (Xem ‘Sinh hóa’ ở dưới.)

Bệnh không thể phẫu thuật, tái phát hoặc giai đoạn tiến triển – Đối với bệnh nhân ACC tái phát tại chỗ khu trú và có thể tiếp cận bằng phẫu thuật, chúng tôi đề xuất phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn sau đó điều trị bằng mitotane (Khuyến cáo 2C) (Xem ‘Liệu pháp tại chỗ’ ở dưới). Phẫu thuật cũng có thể được cân nhắc ở những bệnh nhân hiếm hoi có di căn gan hoặc phổi khu trú, có khả năng cắt bỏ và cho những bệnh nhân chọn lọc có tình trạng tăng hormone gây triệu chứng không kiểm soát được. (Xem ‘Liệu pháp tại chỗ’ ở dưới.)

Đối với hầu hết bệnh nhân không thể phẫu thuật, chúng tôi đề xuất kết hợp mitotane và hóa trị thay vì dùng đơn độc một trong hai (Khuyến cáo 2C). Tuy nhiên, đơn trị liệu mitotane là một lựa chọn hợp lý cho những bệnh nhân có gánh nặng bệnh thấp, độ thấp và tiến triển chậm. (Xem ‘Liệu pháp đơn trị bằng mitotane’ ở dưới.)

Đối với bệnh nhân điều trị phối hợp, chúng tôi đề xuất dùng mitotane kết hợp với etoposide, doxorubicin và cisplatin (phác đồ EDP) thay vì streptozotocin (Khuyến cáo 2C). Nếu có thể, bệnh nhân nên được chuyển đến các trung tâm đang thực hiện các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. (Xem ‘Hóa trị kết hợp mitotane’ ở dưới.)

Chỉ định đốt sóng cao tần (RFA) – Đốt sóng cao tần qua da (RFA) có thể giúp kiểm soát tại chỗ ngắn hạn đối với khối u nguyên phát không thể phẫu thuật, đặc biệt là những khối u có đường kính <5 cm. (Xem ‘Đốt sóng cao tần’ ở dưới.)

Điều trị nội khoa tăng hormone – Ở những bệnh nhân tăng cortisol (những người không dùng mitotane hoặc không kiểm soát được tình trạng tăng cortisol bằng mitotane), chúng tôi đề xuất dùng metyrapone hoặc nếu cần, phối hợp với ketoconazole và mitotane để kiểm soát. Việc kiểm soát thích hợp đường huyết, kali máu, huyết áp và nhiễm trùng cũng rất quan trọng. (Xem ‘Điều trị nội khoa tình trạng tăng hormone’ ở dưới.)

Chỉ định xạ trị giảm nhẹ – Chúng tôi sử dụng xạ trị giảm nhẹ để cải thiện triệu chứng cho bệnh nhân giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn xa (ví dụ: di căn xương). (Xem Xạ trị ở dưới.)

Các tiếp cận nghiên cứu – Tiến bộ trong điều trị ACC giai đoạn tiến triển bị hạn chế nghiêm trọng do sự hiếm gặp của bệnh. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm cho bệnh tái phát và tiến triển, trong đó có một số nghiên cứu về liệu pháp nhắm trúng đích phân tử, hiện đang được triển khai. (Xem ‘Các phương pháp tiếp cận mới và đang nghiên cứu’ ở dưới.)