Di truyền phân tử của ung thư đại trực tràng

TÓM TẮT

• Ung thư đại trực tràng là một mô hình nghiên cứu ung thư – Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là mô hình lý tưởng để nghiên cứu cơ chế bệnh sinh phân tử của ung thư. Mô đại trực tràng dễ dàng tiếp cận để sinh thiết. Quá trình tiến triển từ biểu mô đại tràng bình thường đến ung thư xâm lấn diễn ra rõ rệt thông qua một tổn thương tiền ung thư trung gian là polyp tuyến (hình 1). (Xem mục ‘Trình tự adenoma-carcinoma’ ở dưới.)

• Cơ chế bệnh sinh phân tử – Một quá trình đa bước bao gồm các biến đổi phân tử đặc hiệu thúc đẩy sự chuyển đổi từ biểu mô đại tràng bình thường thành ung thư xâm lấn. (Xem mục ‘Các bất thường phân tử đặc hiệu’ ở dưới.)

• Đột biến dòng mầm và đột biến soma – Các đột biến dòng mầm đơn lẻ, đặc hiệu là cơ sở của các hội chứng di truyền phổ biến (ví dụ: đa polyp tuyến gia đình [APC], hội chứng Lynch), trong khi các ung thư sporadic (sporadic cancers) là kết quả của sự tích tụ dần dần nhiều đột biến soma (bảng 2).

• Thời điểm xuất hiện – Đột biến gen APC xảy ra sớm, trong khi các đột biến khác, chẳng hạn như đột biến gen ức chế khối u TP53, thường xảy ra ở giai đoạn muộn của quá trình (hình 2).

• Khối u MSI-H – Kiểu hình mất ổn định vi vệ tinh cao (MSI-H) có liên quan đến hội chứng Lynch và cũng được ghi nhận ở khoảng 10 đến 15% các trường hợp UTĐTT sporadic. (Xem mục ‘Kiểu hình gây đột biến/con đường sửa sai ghép cặp’, ‘Mất ổn định vi vệ tinh mức độ cao và thấp’ và ‘Các biến đổi biểu gen ảnh hưởng đến gen sửa sai ghép cặp’ ở dưới.)

• Phân loại theo con đường gây ung thư phân tử – Có một số con đường gây ung thư phân tử dẫn đến sự phát triển của UTĐTT (bảng 1). (Xem mục ‘Các con đường phân tử dẫn đến hình thành khối u đại trực tràng’ ở dưới.)

• Con đường mất ổn định nhiễm sắc thể (APC) – Bao gồm các trường hợp đa polyp tuyến gia đình (FAP) di truyền và hầu hết các UTĐTT sporadic. (Xem mục ‘Con đường mất ổn định nhiễm sắc thể (APC)’ ở dưới.)

• Con đường kiểu hình gây đột biến/sửa sai ghép cặp – Con đường này là kết quả của các đột biến dòng mầm trong các gen sửa sai ghép cặp DNA (MMR), dẫn đến rối loạn chức năng của các enzyme DNA MMR. (Xem mục ‘Kiểu hình gây đột biến/con đường sửa sai ghép cặp’ và ‘Mất ổn định vi vệ tinh mức độ cao và thấp’ ở dưới.)

• Con đường tổn thương răng cưa/siêu methyl hóa đảo CpG (CIMP) – Con đường CIMP liên quan đến sự siêu methyl hóa vùng khởi động (promoter) của gen sửa sai ghép cặp DNA MMR. (Xem mục ‘Con đường kiểu hình siêu methyl hóa (CIMP+)’ và ‘Các biến đổi biểu gen ảnh hưởng đến gen sửa sai ghép cặp’ ở dưới.)

• Ý nghĩa lâm sàng – Việc xác định các biến đổi phân tử gây ra UTĐTT đã tác động trực tiếp đến công tác chăm sóc lâm sàng.

• Xét nghiệm di truyền – Những bệnh nhân có nguy cơ cao nhất phát triển UTĐTT có thể được xác định thông qua xét nghiệm di truyền để tìm các đột biến dòng mầm đặc hiệu (bảng 2). (Xem mục ‘Các gen ức chế khối u’, ‘Các gen sửa sai ghép cặp’ và ‘Khiếm khuyết MUTYH và ung thư đại trực tràng gia đình’ ở dưới.)

• Sàng lọc và điều trị – Một số biến đổi phân tử, chẳng hạn như đột biến hoạt hóa RAS, được sử dụng trong các phương pháp sàng lọc để phát hiện sớm UTĐTT (ví dụ: xét nghiệm DNA trong phân đa mục tiêu) và là mục tiêu điều trị tiềm năng cho UTĐTT di căn. (Xem “Xét nghiệm sàng lọc ung thư đại trực tràng”, phần ‘Xét nghiệm DNA trong phân đa mục tiêu kết hợp với xét nghiệm hóa miễn dịch phân’ và ‘Ý nghĩa lâm sàng của đột biến RAS trong sàng lọc và điều trị’ ở dưới.)