Tổng quan về bệnh siro niệu

TÓM TẮT

Di truyền – Bệnh nước tiểu siro phong (MSUD; MIM #248600), còn được gọi là chứng ketoaciduria chuỗi nhánh, gây ra do thiếu hụt phức hợp alpha-ketoacid dehydrogenase chuỗi nhánh (BCKDC). MSUD di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. Các gene mã hóa cho bốn thành phần của BCKDC nằm trên các nhiễm sắc thể người 19q13.1-q13.2, 6p22-p21, 1p31 và 7q31-q32. (Xem thêm ‘Sinh lý bệnh’ ở dưới.)

Kiểu hình lâm sàng – Có năm kiểu hình lâm sàng riêng biệt của MSUD: thể điển hình, thể ngắt quãng, thể trung gian, thể đáp ứng thiamine và thể thiếu hụt E3 16. Trong hầu hết các trường hợp, các kiểu hình này không tương quan với các biến thể gây bệnh cụ thể. Tuy nhiên, có thể phân biệt chúng dựa trên tuổi khởi phát, mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng lâm sàng và trong một số trường hợp là đáp ứng với điều trị thiamine (bảng 1). (Xem thêm ‘Kiểu hình lâm sàng’ ở dưới.)

MSUD thể điển hình – Bệnh nhân MSUD thể điển hình thường xuất hiện tình trạng ceton niệu, kích thích, bỏ bú, nôn, lờ đờ và loạn trương lực cơ trong vòng 48 giờ sau sinh. Tuy nhiên, tùy thuộc vào chế độ nuôi dưỡng, thời điểm khởi phát triệu chứng có thể bị trì hoãn đến tuần thứ hai của cuộc đời. (Xem thêm ‘MSUD thể điển hình’ ở dưới.)

MSUD thể trung gian – Bệnh nhân MSUD thể trung gian còn hoạt tính BCKDC tồn dư và có thể khởi phát triệu chứng ở bất kỳ độ tuổi nào. Các biểu hiện bao gồm tổn thương thần kinh và chậm phát triển với mức độ thay đổi tùy trường hợp. Co giật có thể xảy ra ở một số bệnh nhân. Các đợt mất bù chuyển hóa cấp tính hiếm gặp. (Xem thêm ‘MSUD thể trung gian’ ở dưới.)

MSUD thể ngắt quãng – Bệnh nhân MSUD thể ngắt quãng thường biểu hiện tình trạng nhiễm toan ceton trong các giai đoạn stress dị hóa. Tử vong có thể xảy ra nếu không được nhận diện và điều trị kịp thời. (Xem thêm ‘MSUD thể ngắt quãng’ ở dưới.)

MSUD thể đáp ứng thiamine và MSUD thể thiếu hụt E3 – Biểu hiện lâm sàng của MSUD thể đáp ứng thiamine và thể thiếu hụt E3 tương tự như thể trung gian, ngoại trừ việc thể thiếu hụt E3 khởi phát ngay trong giai đoạn sơ sinh. (Xem thêm ‘MSUD đáp ứng thiamine’ và ‘MSUD thiếu hụt E3’ ở dưới.)

Chẩn đoán – Chẩn đoán MSUD được xác lập khi nồng độ các acid amin chuỗi nhánh (BCAA; leucine, isoleucine và valine) trong huyết tương tăng cao, tăng alloisoleucine, đồng thời tăng nồng độ các ketoacid chuỗi nhánh, lactate và pyruvate trong nước tiểu. Việc phát hiện alloisoleucine (một đồng phân lập thể của L-isoleucine) và acid 2-oxo-3-methylvaleric bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) cũng có giá trị chẩn đoán MSUD. Phân tích đột biến gene có thể giúp xác nhận chẩn đoán, tiên lượng mức độ nặng của bệnh, dự đoán khả năng đáp ứng thiamine và hỗ trợ chẩn đoán trước sinh nếu bệnh nhân có dự định mang thai trong tương lai. (Xem thêm ‘Tiếp cận chẩn đoán’ ở dưới.)

Chẩn đoán trước sinh – Khi có tiền sử gia đình mắc MSUD, chẩn đoán trước sinh có thể được thực hiện bằng cách đo hoạt tính enzyme trong tế bào nuôi cấy từ dịch ối hoặc tế bào gai nhau tại các phòng xét nghiệm chuyên sâu, hoặc thông qua xét nghiệm di truyền. Xét nghiệm di truyền và phân tích acid amin trong huyết tương cũng có thể được thực hiện ngay trong giai đoạn sơ sinh. (Xem thêm ‘Chẩn đoán trước sinh’ và ‘Chẩn đoán sơ sinh’ ở dưới.)

Sàng lọc sơ sinh – Sàng lọc sơ sinh bằng phương pháp khối phổ tandem dễ dàng phát hiện MSUD thể điển hình. Tuy nhiên, trẻ sơ sinh mắc bệnh có thể khởi phát triệu chứng trước khi có kết quả xét nghiệm. Cần thực hiện các xét nghiệm xác nhận để đưa ra chẩn đoán cuối cùng. Sàng lọc sơ sinh có thể bỏ sót các thể bệnh nhẹ hơn. (Xem thêm ‘Kết quả sàng lọc sơ sinh dương tính’ ở dưới.)

Xử trí – Xử trí MSUD gồm hai khía cạnh chính: liệu pháp ăn kiêng để thúc đẩy tăng trưởng và phát triển bình thường, và điều trị tích cực các đợt mất bù chuyển hóa cấp tính. (Xem thêm ‘Xử trí’ ở dưới.)

Liệu pháp ăn kiêng – Mục tiêu của liệu pháp ăn kiêng là duy trì nồng độ BCAA trong huyết tương ở mức bình thường. Việc hạn chế BCAA trong chế độ ăn thông qua các công thức sữa thương mại và thực phẩm y tế chuyên dụng cần được duy trì suốt đời. (Xem thêm ‘Liệu pháp ăn kiêng’ ở dưới.)

Thiamine – Chúng tôi đề xuất thử nghiệm bổ sung thiamine trong bốn tuần, với liều từ 50 đến 200 mg/ngày cho hầu hết bệnh nhân MSUD, kết hợp với liệu pháp ăn kiêng (Khuyến cáo 2C). Ngoại trừ những bệnh nhân có các biến thể mất chức năng dẫn đến hoạt tính enzyme tồn dư không đáng kể (<3%). Những biến thể này tạo ra phức hợp BCKDC bị cắt ngắn, không thể ổn định hóa bằng thiamine pyrophosphate. Việc bổ sung thiamine sẽ được duy trì cùng với liệu pháp ăn kiêng ở những bệnh nhân được xác nhận là MSUD thể đáp ứng thiamine. (Xem thêm ‘Bổ sung thiamine’ ở dưới.)

Điều trị mất bù chuyển hóa – Các đợt mất bù chuyển hóa phải được điều trị tích cực. Nồng độ leucine trong huyết tương và mô cần được hạ nhanh chóng bằng cách ức chế quá trình dị hóa protein và tăng cường tổng hợp protein. (Xem thêm ‘Mất bù chuyển hóa’ ở dưới và “Cấp cứu chuyển hóa trong nghi ngờ sai sót chuyển hóa bẩm sinh: Biểu hiện, đánh giá và xử trí”.)

Tiên lượng – Bệnh nhân MSUD hoàn toàn có thể đạt được kết quả điều trị bình thường. Tiên lượng tốt nhất xảy ra ở những bệnh nhân được bắt đầu điều trị trước khi khởi phát triệu chứng hoặc được điều trị nhanh chóng sau khi triệu chứng xuất hiện. Kết quả về nhận thức dường như có liên quan đến nồng độ leucine trong huyết tương. (Xem thêm ‘Tiên lượng’ ở dưới.)