TÓM TẮT
Tổng quan – Apoptosis (quá trình chết tế bào theo chương trình) là hình thức chết tế bào diễn ra theo một trình tự định sẵn, đặc trưng bởi sự ngưng tụ tế bào, không gây viêm hoặc có tác dụng kháng viêm. Quá trình này đóng vai trò then chốt trong sự hình thành hình thái và tái cấu trúc mô trong quá trình phát triển phôi, trong việc duy trì cân bằng nội môi (hàng tỷ tế bào chết mỗi ngày trong hệ thống miễn dịch, phổi, da và đường tiêu hóa), cũng như loại bỏ các tế bào effector miễn dịch tăng sinh sau khi được kích hoạt (ví dụ: do nhiễm trùng vi sinh vật). (Xem ‘Tổng quan về apoptosis’ ở dưới.)
Các thể apoptosis – Chết tế bào hoại tử có thể là theo chương trình hoặc không theo chương trình. Hoại tử điển hình là dạng không theo chương trình, được gọi là chết tế bào “ngẫu nhiên” hoặc chết tế bào bệnh lý, đi kèm với tình trạng mất tính toàn vẹn của màng tế bào, sưng tế bào và viêm. Hoại tử theo chương trình có thể là kết quả của hiện tượng NETosis của bạch cầu trung tính (tức là chết tế bào thông qua bẫy ngoại bào của bạch cầu trung tính [NET]), necroptosis, pyroptosis hoặc ferroptosis. Sự kích hoạt miễn dịch là hệ quả của việc giải phóng trực tiếp các cytokine gây viêm từ các tế bào hoại tử, cũng như giải phóng các axit nucleic, từ đó kích thích gián tiếp các phagocyte sản sinh cytokine. (Xem ‘Tổng quan về apoptosis’ ở dưới.)
Cơ chế phân tử của apoptosis – Ở sinh vật nhân thực bậc cao, bản thiết kế di truyền cho chương trình chết tế bào cốt lõi trở nên phức tạp hơn do sự biểu hiện của nhiều gene, thay vì chỉ một vài gene điều khiển mỗi bước như ở giun tròn Caenorhabditis elegans (hình 3). Ở sinh vật nhân thực bậc cao, chương trình chết cốt lõi có thể được kích hoạt từ bên ngoài (ngoại sinh) thông qua việc gắn kết các thụ thể chết chuyên biệt bởi các phối tử hòa tan hoặc phối tử gắn trên màng tế bào; hoặc kích hoạt từ bên trong (nội sinh) khi tế bào đáp ứng với stress môi trường (ví dụ: nhiệt độ, tia X, tia cực tím), tổn thương DNA (tổn thương do tác nhân gây độc gene) hoặc protein cuộn gập sai (hình 4). Trong một số trường hợp, sự gắn kết của các thụ thể chết chuyên biệt (ví dụ: CD95 [Fas]) dẫn đến việc huy động các phân tử thích ứng. (Xem ‘Cơ chế phân tử của apoptosis’, ‘Caenorhabditis elegans’ và ‘Sinh vật nhân thực bậc cao’ ở dưới.)
Chuỗi thác phân giải protein – Các phân tử thích ứng tham gia vào quá trình apoptosis kích hoạt ngoại sinh sau đó sẽ gắn kết với cả miền tế bào chất của thụ thể chết chuyên biệt và dạng không hoạt động của caspase-8. Caspase-8 là một caspase “thượng nguồn” khởi đầu một chuỗi thác phân giải protein dẫn đến chết tế bào. Đáp ứng với stress môi trường hoặc tổn thương tế bào (hình 5), các thành viên của họ Bcl-2 làm thay đổi tính thấm của màng ngoài ty thể, dẫn đến giải phóng cytochrome C và các protein effector khác qua nhiều bước để kích hoạt caspase-9. Caspase-9 là caspase “thượng nguồn” thiết yếu để khởi động chương trình chết nội sinh, sau đó kích hoạt các protease effector, bao gồm cả caspase-3. Các con đường cơ bản dẫn đến apoptosis được điều hòa bởi nhiều protein gắn vào các thụ thể chết, phân tử thích ứng hoặc caspase để điều chỉnh chức năng của chúng. (Xem ‘Chuỗi thác phân giải protein’ ở dưới.)
Thực bào không gây viêm – Một trong những đặc điểm điển hình của apoptosis là các tế bào đang trong quá trình này thường được đại thực bào và tế bào dendritic thực bào mà không kích hoạt đáp ứng viêm. Hiệu quả của quá trình thực bào phụ thuộc vào sự hiện diện của các opsonin, bao gồm các thành phần huyết thanh bình thường như các protein bổ thể C1q, C3, C4 và các thành viên của họ pentraxin, bao gồm pentraxin-3 (PTX3) và protein phản ứng C (CRP). (Xem ‘Thực bào không gây viêm (efferocytosis)’ ở dưới.)
Liên hệ lâm sàng – Nhiều quan sát cho thấy sự chết tế bào bất thường có thể góp phần khởi phát hoặc duy trì bệnh tự miễn, bao gồm:
- Hội chứng tăng sinh lympho tự miễn: Một tình trạng di truyền hiếm gặp trong đó các đột biến ở Fas hoặc phối tử Fas (FasL) cản trở việc loại bỏ các lympho bào đã hoạt hóa sau khi tiếp xúc với kháng nguyên tự thân hoặc kháng nguyên lạ.
- Lupus ban đỏ hệ thống (SLE): Trong đó sự thanh thải khiếm khuyết các tế bào apoptotic hoặc đáp ứng bất thường với mảnh vụn tế bào có thể liên quan đến việc sản sinh interferon típ I cũng như các tự kháng thể phản ứng với protein tự thân.