Thuốc điều trị đái tháo đường

Phân loại

• Tác nhân kích thích tiết insulin
  • Kích thích bài tiết insulin từ tế bào β tuyến tụy
    • Phụ thuộc glucose (thuốc đồng vận GLP-1, thuốc ức chế DPP-4): Sự bài tiết insulin được kích thích khi nồng độ glucose máu tăng cao (sau ăn).
    • Không phụ thuộc glucose (sulfonylurea, meglitinides): Insulin được bài tiết bất kể nồng độ glucose máu, ngay cả khi glucose máu thấp → nguy cơ hạ đường huyết
  • Phụ thuộc vào chức năng tế bào β còn lại
• Tác nhân không kích thích tiết insulin
  • Có hiệu quả ở những bệnh nhân có tế bào β không còn chức năng
  • Không phụ thuộc vào khả năng sản xuất insulin còn lại
  • Các thuốc: biguanides (metformin), thuốc ức chế SGLT-2, thiazolidinediones, thuốc ức chế α-glucosidase, thuốc đồng vận amylin

Tổng quan

Xem “Điều trị hạ đường huyết trong đái tháo đường” để biết chi tiết về điều trị đái tháo đường type 2 bằng các thuốc điều trị đái tháo đường được liệt kê dưới đây.

Tổng quan về các thuốc điều trị đái tháo đường
Nhóm thuốc	Hoạt chất	Cơ chế tác dụng	Tác dụng không mong muốn	Chống chỉ định	Tương tác thuốc
Nhóm kích thích bài tiết insulin (Insulinotropic)
Sulfonylureas	Thế hệ 1 Chlorpropamide Tolbutamide Thế hệ 2 Glyburide Glimepiride Glipizide	Tăng bài tiết insulin từ tế bào β tuyến tụy	Nguy cơ hạ đường huyết (thế hệ 2) Tăng cân Phản ứng giống disulfiram (thế hệ 1) Thay đổi huyết học: mất bạch cầu hạt, tán huyết	Bệnh lý tim mạch nặng đi kèm Béo phì Suy gan hoặc suy thận nặng Dị ứng sulfonamide (đặc biệt là các chất có tác dụng kéo dài)	Biguanides: Sử dụng đồng thời có thể liên quan đến việc tăng tỉ lệ tử vong do tim mạch.
Meglitinides	Nateglinide Repaglinide		Nguy cơ hạ đường huyết Tăng cân	Suy gan nặng	Sulfonylureas: ↑ nguy cơ hạ đường huyết
Thuốc ức chế Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)	Saxagliptin Sitagliptin Linagliptin	Ức chế sự phân hủy GLP-1 → ↑ bài tiết insulin phụ thuộc glucose	Triệu chứng đường tiêu hóa Viêm tụy Viêm mũi họng, nhiễm trùng đường hô hấp trên Đau đầu, chóng mặt Đau khớp Phù	Suy gan Suy thận mức độ trung bình đến nặng	Thuốc ức chế CYP3A4/5: ↑ nồng độ saxagliptin
Thuốc đồng vận Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) (thuốc mô phỏng incretin)	Exenatide Liraglutide Albiglutide Semaglutide	Kích thích trực tiếp thụ thể GLP-1	↑ Nguy cơ viêm tụy và có thể là ung thư tụy Buồn nôn	Rối loạn vận động đường tiêu hóa có triệu chứng từ trước	Warfarin: ↑ chỉ số INR
Nhóm không kích thích bài tiết insulin (Noninsulinotropic)
Biguanides	Metformin	Tăng cường tác dụng của insulin	Toan lactic (các yếu tố khởi phát có thể gặp: mất nước, nhiễm trùng, suy giảm chức năng thận) Giảm cân Thường gặp các rối loạn tiêu hóa (ví dụ: tiêu chảy, đau quặn bụng) ↓ Hấp thu Vitamin B12	Bệnh thận mạn Phải ngưng Metformin trước khi dùng thuốc cản quang chứa iod và trước khi phẫu thuật lớn.	Sulfonylureas: Sử dụng đồng thời có thể liên quan đến việc tăng tỉ lệ tử vong do tim mạch.
Thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển Natri-Glucose 2 (SGLT-2)	Canagliflozin Dapagliflozin Empagliflozin	Tăng đào thải glucose qua nước tiểu thông qua việc ức chế SGLT-2 tại thận	Nhiễm nấm sinh dục và nhiễm trùng đường tiết niệu (UTI) Đường niệu Đa niệu và mất nước Toan ceton do đái tháo đường Giảm cân Các tác dụng tiềm tàng gây ung thư đang được nghiên cứu (ung thư vú, ung thư bàng quang)	Nhiễm trùng đường tiết niệu tái phát Bệnh thận mạn	Không có tương tác thuốc nghiêm trọng
Thuốc ức chế alpha-glucosidase	Acarbose	Giảm hấp thu glucose tại ruột	Triệu chứng đường tiêu hóa (đầy hơi, tiêu chảy, cảm giác no)	Suy thận nặng Bất kỳ bệnh lý đường ruột nào từ trước (ví dụ: bệnh viêm ruột)	Các thuốc điều trị đái tháo đường khác: gây hạ đường huyết
Thiazolidinediones	Pioglitazone Rosiglitazone	Giảm kháng insulin thông qua kích thích các thụ thể PPARs Tăng phiên mã các adipokines	Phù Suy tim Tăng cân ↑ Nguy cơ gãy xương (loãng xương) ↑ LDL	Suy tim sung huyết Suy gan	Thuốc ức chế CYP2C8 (ví dụ: gemfibrozil): ↑ nồng độ glitazones
Thuốc tương tự amylin	Pramlintide	Giảm giải phóng glucagon Làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày Tăng cảm giác no	Nguy cơ hạ đường huyết Buồn nôn	Liệt dạ dày	Chậm tác dụng của các thuốc dùng đồng thời do làm chậm làm rỗng dạ dày (ví dụ: ampicillin, acetaminophen)

Hầu hết tất cả các thuốc điều trị đái tháo đường liệt kê ở trên đều là thuốc đường uống, ngoại trừ thuốc đồng vận amylin và thuốc đồng vận GLP-1 là dạng tiêm.

Để ghi nhớ các thuốc điều trị đái tháo đường đường uống quan trọng, hãy nhớ cụm từ tiếng Anh: “My Pancreas Needs Fitting Treatment!” - đại diện cho Metformin, -gliPs, -gliNs, -gliFs, -gliTs

Chống chỉ định thường gặp của các thuốc điều trị đái tháo đường

• Đái tháo đường type 1: Bệnh nhân cần liệu pháp insulin (xem các nguyên tắc liệu pháp insulin).
• Mang thai và cho con bú (xem thêm đái tháo đường thai kỳ)
  • Chống chỉ định tất cả các thuốc điều trị đái tháo đường.
  • Các thuốc điều trị đái tháo đường nên được thay thế bằng insulin người càng sớm càng tốt (lý tưởng nhất là trước khi mang thai).
• Suy thận
  • Bệnh thận mạn cho đến nay là chống chỉ định liên quan nhiều nhất; nó hạn chế đáng kể các lựa chọn phác đồ thuốc điều trị đái tháo đường.
  • Các thuốc điều trị đái tháo đường có thể sử dụng khi mức lọc cầu thận (GFR) < 30 mL/phút bao gồm thuốc ức chế DPP-4, thuốc mô phỏng incretin, meglitinides và thiazolidinediones.
• Bệnh lý kèm theo và phẫu thuật
  • Phẫu thuật lớn được thực hiện dưới gây mê toàn thân
  • Tình trạng cấp tính đòi hỏi phải nhập viện (nhiễm trùng, suy tạng)
  • Các thủ thuật theo kế hoạch có liên quan đến tăng nguy cơ hạ đường huyết (giai đoạn nhịn ăn, lượng thức ăn nạp vào không đều)

Sulfonylureas có liên quan đến nguy cơ hạ đường huyết cao nhất. Tất cả các thuốc khác không gây nguy cơ hạ đường huyết đáng kể khi dùng đơn trị liệu. Liệu pháp phối hợp, đặc biệt là với sulfonylurea, làm tăng đáng kể nguy cơ hạ đường huyết.

Tác nhân hoạt tính

• Metformin

Đặc điểm lâm sàng

• Cơ chế tác dụng: tăng cường tác dụng của insulin
  • Giảm kháng insulin thông qua việc điều chỉnh các con đường chuyển hóa glucose
    • Ức chế enzyme mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase (mGPD) → ↓ tân tạo glucose tại gan và giảm hấp thu glucose tại ruột
    • Tăng độ nhạy insulin ngoại vi → ↑ thu nhận glucose và quá trình đường phân tại ngoại vi
  • Hạ mức đường huyết sau ăn và đường huyết lúc đói
  • Giảm LDL-cholesterol, tăng HDL-cholesterol
• Chỉ định: là thuốc lựa chọn hàng đầu cho tất cả bệnh nhân đái tháo đường típ 2
• Đặc điểm lâm sàng
  • Hiệu quả kiểm soát đường huyết: giảm HbA1c từ 1,2–2% sau 3 tháng
  • Giảm cân (thường là mong muốn) hoặc ổn định cân nặng
  • Không có nguy cơ gây hạ đường huyết
  • Tác dụng có lợi trên rối loạn lipid máu
  • Giảm nguy cơ xảy ra các biến chứng mạch máu lớn ở bệnh nhân đái tháo đường
  • Phải tạm ngưng thuốc trước khi phẫu thuật
  • Hiệu quả về chi phí
• Tác dụng phụ quan trọng
  • Nhiễm toan lactic liên quan đến metformin
    • Tỷ lệ mắc: khoảng 8 trường hợp/100.000 năm-bệnh nhân
    • Nhóm nguy cơ cao
      • Người cao tuổi
      • Bệnh nhân suy thận hoặc suy tim sung huyết
    • Biểu hiện lâm sàng: thường không đặc hiệu
      • Triệu chứng tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng, đầy hơi
      • Triệu chứng nặng: chuột rút, thở nhanh (tăng thông khí), thờ ơ, mất định hướng, hôn mê
    • Chẩn đoán
      • ↑ Lactate huyết thanh
      • Khí máu động mạch: nhiễm toan chuyển hóa và tăng khoảng trống anion
    • Điều trị: Ngừng metformin và điều trị tình trạng nhiễm toan.
  • Thiếu hụt vitamin B₁₂
  • Vị kim loại trong miệng (loạn vị giác)
• Chống chỉ định
  • Suy thận (nếu độ thanh thải creatinine < 30 mL/phút)
  • Thuốc cản quang chứa iod đường tĩnh mạch
  • Suy tim (phân độ NYHA III và IV), suy hô hấp, sốc, nhiễm khuẩn huyết
  • Nghiện rượu
  • Suy gan nặng
  • Viêm tụy mạn, nhiễm ceton do nhịn ăn, nhiễm toan ceton, nhiễm khuẩn huyết
• Tương tác quan trọng: sulfonylurea

Nhờ tỷ lệ lợi ích/nguy cơ thuận lợi, metformin là thuốc lựa chọn hàng đầu cho liệu pháp đơn trị liệu và phối hợp trong mọi giai đoạn của đái tháo đường típ 2.

Hoạt chất

• Pioglitazone
• Rosiglitazone

Đặc điểm lâm sàng

• Cơ chế tác dụng: kích hoạt yếu tố phiên mã thụ thể gamma được hoạt hóa bởi chất tăng sinh peroxisome (PPARγ) trong nhân → ↑ phiên mã các gen liên quan đến chuyển hóa glucose và lipid → ↑ nồng độ các adipokine như adiponectin và ↑ độ nhạy insulin → ↑ dự trữ axít béo trong tế bào mỡ, ↓ các sản phẩm của chuyển hóa lipid (ví dụ: axít béo tự do) → ↓ axít béo tự do trong tuần hoàn → ↑ sử dụng glucose và ↓ sản xuất glucose tại gan
• Chỉ định: có thể cân nhắc sử dụng như một liệu pháp đơn trị ở bệnh nhân suy thận nặng và/hoặc có chống chỉ định với liệu pháp insulin
• Đặc điểm lâm sàng
  • Hiệu quả hạ đường huyết: giảm HbA1c xuống 1% trong 3 tháng
  • Tác động thuận lợi lên chuyển hóa lipid: ↓ triglyceride, ↓ LDL, ↑ HDL
  • Không có nguy cơ gây hạ đường huyết
  • Thời gian khởi phát tác dụng chậm trong vài tuần.
• Các tác dụng không mong muốn quan trọng
  • ↑ Nguy cơ suy tim
  • ↑ Nguy cơ gãy xương (loãng xương)
  • Giữ nước và phù
  • Tăng cân
  • Rosiglitazone: ↑ nguy cơ các biến cố tim mạch như nhồi máu cơ tim hoặc tử vong
• Chống chỉ định
  • Suy tim sung huyết (Hiệp hội Tim mạch New York - NYHA độ III hoặc IV)
  • Suy gan
  • Pioglitazone: tiền sử ung thư bàng quang hoặc đang bị ung thư bàng quang; đái máu đại thể không rõ nguyên nhân

Các hoạt chất

• Thế hệ 1
  • Chlorpropamide
  • Tolbutamide
• Thế hệ 2
  • Glyburide (thuốc tác dụng kéo dài)
  • Glipizide (thuốc tác dụng ngắn)
  • Glimepiride

Đặc điểm lâm sàng

• Cơ chế tác dụng
  • Ức chế các kênh kali nhạy cảm với ATP của tế bào β tuyến tụy → khử cực màng tế bào → dòng canxi đi vào → tiết insulin
  • Tác dụng ngoài tuyến tụy: ↓ quá trình tân tạo glucose tại gan, ↑ độ nhạy insulin ngoại vi
• Chỉ định
  • Bệnh nhân không bị thừa cân, không uống rượu và tuân thủ chế độ ăn uống ổn định
  • Nhìn chung hiện nay ít được sử dụng thường xuyên
• Đặc điểm lâm sàng
  • Hiệu quả kiểm soát đường huyết: giảm HbA1c khoảng 1,2% sau 3 tháng
  • Chi phí thấp
• Tác dụng phụ quan trọng
  • Hạ đường huyết đe dọa tính mạng; nguy cơ tăng cao trong các trường hợp sau:
    • Dùng đồng thời các chất ức chế CYP2C9 (ví dụ: amiodarone, trimethoprim, fluconazole)
    • Bệnh nhân suy thận
    • Giảm lượng carbohydrate nạp vào (chế độ ăn kiêng hoặc giai đoạn nhịn ăn)
    • Tăng sử dụng glucose (ví dụ: hoạt động thể chất cường độ cao không quen thuộc)
    • Quá liều sulfonylurea
  • Không dung nạp rượu (đối với thuốc thế hệ 1): phản ứng giống disulfiram
  • Tăng cân
  • Thay đổi huyết học: giảm bạch cầu hạt, thiếu máu tán huyết
  • Phản ứng dị ứng da
  • Sulfonylurea liên quan đến nhiều biến chứng mạch máu lớn (biến chứng tim mạch) hơn so với metformin.
  • Apoptosis tế bào β: Các nghiên cứu cho thấy sulfonylurea gây ra sự chết tế bào β theo chương trình trong các tiểu đảo tụy ở người.
• Chống chỉ định
  • Thuốc chẹn beta (có thể che lấp các triệu chứng hạ đường huyết trong khi vẫn làm giảm mức glucose huyết thanh)
  • Bệnh lý tim mạch nặng kèm theo
  • Béo phì
  • Dị ứng sulfonamide (đặc biệt là các chất tác dụng kéo dài)
  • Suy gan và suy thận nặng

Thuốc chẹn beta có thể che lấp các dấu hiệu cảnh báo của hạ đường huyết (ví dụ: nhịp tim nhanh) và làm giảm thêm nồng độ glucose huyết thanh (xem mục hạ đường huyết). Vì sulfonylurea cũng làm tăng nguy cơ hạ đường huyết, nên tránh phối hợp hai nhóm thuốc này!

Các hoạt chất

• Repaglinide
• Nateglinide

Đặc điểm lâm sàng

• Cơ chế tác dụng (cơ chế tác dụng tương tự như sulfonylurea)
  • Ức chế kênh kali nhạy cảm với ATP của tế bào beta tuyến tụy → khử cực màng tế bào → dòng canxi đi vào → tiết insulin
  • Meglitinide nên được dùng ngay trước bữa ăn.
• Chỉ định: đặc biệt phù hợp cho bệnh nhân có đỉnh đường huyết sau ăn, nhưng nhìn chung ít được kê đơn
• Đặc điểm lâm sàng
  • Hiệu quả kiểm soát đường huyết: làm giảm HbA1c 0,75% sau 3 tháng
  • Được dung nạp tốt ở bệnh nhân bệnh thận mạn
  • Chi phí cao hơn so với sulfonylurea
• Tác dụng phụ quan trọng
  • Hạ đường huyết đe dọa tính mạng, đặc biệt ở bệnh nhân suy thận (nguy cơ thấp hơn so với sulfonylurea)
  • Tăng cân
  • Độc tính trên gan (hiếm gặp)
• Chống chỉ định: suy gan nặng
• Tương tác thuốc: sulfonylurea

Các hoạt chất

• Exenatide
• Liraglutide
• Albiglutide
• Dulaglutide
• Semaglutide
• Lixisenatide

Đặc điểm lâm sàng

• Cơ chế tác dụng
  • Hiệu ứng incretin: nạp thức ăn → kích hoạt các tế bào nội tiết ruột trong đường tiêu hóa → giải phóng GLP-1 → GLP-1 bị phân hủy bởi enzym DPP-4 → kết thúc tác dụng của GLP-1
  • Các thuốc mô phỏng incretin gắn vào các thụ thể GLP-1 và kháng lại sự phân hủy bởi enzym DPP-4 → ↑ bài tiết insulin, ↓ bài tiết glucagon, làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày (↑ cảm giác no, ↓ cân nặng)
• Đặc điểm lâm sàng
  • Hiệu quả kiểm soát đường huyết: giảm HbA1c từ 0,5–1,5% sau 3 tháng
  • Tiêm dưới da (semaglutide hiện có cả dạng thuốc uống)
  • Giảm cân (có thể là mục tiêu mong muốn)
  • Không có nguy cơ gây hạ đường huyết
• Tác dụng phụ
  • Triệu chứng tiêu hóa
    • Buồn nôn, nôn
    • Cảm giác no mạnh (thường là mong muốn)
    • Viêm tụy; và tiềm tàng là ung thư tụy
  • Nguy cơ tiềm tàng gây ung thư tuyến giáp thể tủy: cần nghiên cứu thêm
• Chống chỉ định
  • Rối loạn vận động đường tiêu hóa có triệu chứng từ trước
  • Viêm tụy mạn tính hoặc có tiền sử gia đình bị u tụy
  • Tiền sử bản thân hoặc gia đình bị ung thư tuyến giáp thể tủy hoặc hội chứng đa u nội tiết type 2 (MEN 2)

Hoạt chất

• Sitagliptin
• Saxagliptin
• Linagliptin

Đặc điểm lâm sàng

• Cơ chế tác dụng: tăng gián tiếp tác dụng của incretin nội sinh bằng cách ức chế DPP-4 (enzyme phân hủy GLP-1) → ↑ tiết insulin, ↓ tiết glucagon, làm chậm làm rỗng dạ dày
• Chỉ định: Xem “Sơ đồ điều trị hạ đường huyết trong đái tháo đường típ 2.”
• Đặc điểm lâm sàng
  • Hiệu quả kiểm soát đường huyết: giảm HbA1c khoảng 0,5–0,75% sau 3 tháng
  • Không có nguy cơ gây hạ đường huyết trừ khi dùng đồng thời với insulin và/hoặc các thuốc kích thích tiết insulin, vì sự giải phóng insulin phụ thuộc vào nồng độ glucose
  • Thường không thay đổi cân nặng
• Tác dụng không mong muốn quan trọng
  • Triệu chứng tiêu hóa: tiêu chảy, táo bón (nhẹ hơn so với khi dùng thuốc đồng vận thụ thể GLP-1)
  • Đau khớp
  • ↑ Cảm giác no (thường là thuận lợi) do chậm làm rỗng dạ dày
  • Viêm mũi họng và nhiễm trùng đường hô hấp trên
  • Nhiễm trùng đường tiết niệu (nhẹ)
  • ↑ Nguy cơ viêm tụy
  • Suy giảm chức năng thận, suy thận cấp
  • Đau đầu, chóng mặt
• Chống chỉ định
  • Suy gan
  • Suy thận
  • Quá mẫn

Thuốc hoạt tính

• Dapagliflozin
• Empagliflozin
• Canagliflozin

Đặc điểm lâm sàng

• Cơ chế tác dụng: ức chế thuận nghịch kênh đồng vận chuyển sodium-glucose 2 (SGLT-2) tại ống lượn gần của thận → giảm tái hấp thu glucose tại ống lượn gần của thận → gây ra hiện tượng đường niệu và đa niệu
• Chỉ định: đặc biệt ở những bệnh nhân trẻ, tuân thủ điều trị, mắc đái tháo đường typ 2 mà không bị suy thận nặng
• Đặc điểm lâm sàng
  • Hiệu quả kiểm soát đường huyết: làm giảm HbA1c khoảng 0,6% sau 3 tháng
  • Thúc đẩy giảm cân
  • Giảm huyết áp
  • Giảm nguy cơ tử vong do tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có bệnh lý tim mạch
• Tác dụng phụ quan trọng
  • Nhiễm trùng đường tiết niệu, nhiễm trùng cơ quan sinh dục (viêm âm đạo do nấm Candida, viêm bao quy đầu) do đường niệu
  • Mất nước → giảm cân, hạ huyết áp tư thế đứng
  • Toan ceton do đái tháo đường nặng
  • Tăng nguy cơ đoạn chi dưới: Các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đoạn chi tăng nhẹ khi điều trị bằng canagliflozin.
  • Các nghiên cứu chỉ ra tác dụng gây ung thư (ung thư vú, ung thư bàng quang)
• Chống chỉ định
  • Bệnh thận mạn: Khi mức lọc cầu thận (GFR) giảm, hiệu quả của thuốc giảm và tác dụng không mong muốn tăng lên.
  • Nhiễm trùng đường tiết niệu tái phát (ví dụ: ở những bệnh nhân có bất thường về giải phẫu hoặc chức năng của đường tiết niệu)

Các hoạt chất

• Acarbose
• Miglitol

Đặc điểm lâm sàng

• Cơ chế tác dụng
  • Ức chế alpha-glucosidase (một enzyme bờ bàn chải được biểu hiện bởi các tế bào biểu mô ruột) → làm chậm và giảm hấp thu glucose tại ruột và giảm phân giải carbohydrate, dẫn đến giảm tình trạng tăng đường huyết sau ăn
  • Đặc biệt hiệu quả trong việc kiểm soát mức đường huyết sau ăn
  • Các carbohydrate không được tiêu hóa sẽ đi đến đại tràng, tại đây chúng bị phân hủy bởi vi khuẩn đường ruột, dẫn đến sản sinh khí trong ruột.
• Đặc điểm lâm sàng
  • Hiệu quả kiểm soát đường huyết: làm giảm HbA1c khoảng 0,8% sau 3 tháng
  • Không có nguy cơ gây hạ đường huyết
• Tác dụng không mong muốn quan trọng: các triệu chứng tiêu hóa (đầy hơi, chướng bụng, khó chịu vùng bụng, tiêu chảy)
• Chống chỉ định
  • Suy thận nặng
  • Bệnh viêm ruột
  • Các tình trạng liên quan đến kém hấp thu