Tổng quan về liệu pháp kháng sinh

Định nghĩa

• Kháng sinh: các thuốc kháng vi sinh vật có hiệu quả đối với vi khuẩn
• Thuốc diệt khuẩn: một chất có khả năng tiêu diệt vi khuẩn (ví dụ: nhóm β-lactam, glycopeptide, epoxide)
  • Một số kháng sinh chỉ có hiệu quả khi được sử dụng:
    • Phối hợp (ví dụ: sulfonamide phối hợp với diaminopyrimidine; streptogramin A phối hợp với streptogramin B)
    • Đối với một số tác nhân gây bệnh nhất định (ví dụ: nhóm oxazolidinone chỉ có tác dụng diệt khuẩn đối với liên cầu khuẩn (Streptococci))
    • Ở nồng độ cao hơn (ví dụ: nhóm amphenicol)
• Thuốc kìm khuẩn: một chất làm chậm sự phát triển hoặc ngăn chặn sự sinh sản của vi khuẩn (ví dụ: tetracycline, glycylcycline, macrolide)
  • Một số kháng sinh chỉ có tác dụng kìm khuẩn đối với một số tác nhân gây bệnh nhất định (ví dụ: glycopeptide đối với C. difficile).
  • Một số kháng sinh có thể vừa diệt khuẩn vừa kìm khuẩn (ví dụ: dapsone ).
  • Các kháng sinh can thiệp vào quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn sẽ nhắm vào các tiểu đơn vị (30S và 50S) của ribosome vi khuẩn (70S) và không ảnh hưởng đến ribosome của người (80S).

Theo nguyên tắc chung, các thuốc ức chế tổng hợp thành tế bào là thuốc diệt khuẩn (ngoại trừ ethambutol), trong khi các thuốc ức chế tổng hợp protein là thuốc kìm khuẩn (ngoại trừ nhóm rifamycin và aminoglycoside).

Tổng quan

Tổng quan về các thuốc kháng sinh
Nhóm thuốc kháng khuẩn		Ví dụ	Cơ chế tác dụng	Kìm khuẩn/Diệt khuẩn	Cơ chế đề kháng
Ức chế tổng hợp vách tế bào
Nhóm beta-lactam	Penicillin	Penicillin tự nhiên (penicillin G và penicillin V) Penicillin kháng tụ cầu (ví dụ: oxacillin, nafcillin, dicloxacillin) Aminopenicillin (amoxicillin, ampicillin) Penicillin kháng Pseudomonas (ví dụ: piperacillin, ticarcillin)	Gắn vào các protein gắn penicillin (PBPs) → ↓ tạo liên kết chéo của lớp peptidoglycan	Diệt khuẩn	Thủy phân vòng beta-lactam bởi beta-lactamase (penicillinase) Đột biến PBP (ví dụ: tụ cầu vàng kháng methicillin - MRSA)
	Cephalosporin	Thế hệ 1 (ví dụ: cephalexin) Thế hệ 2 (ví dụ: cefaclor) Thế hệ 3 (ví dụ: cefixime) Thế hệ 4 (ví dụ: cefepime) Thế hệ 5 (ceftaroline)			Thủy phân vòng beta-lactam bởi beta-lactamase (cephalosporinase) Đột biến PBP
	Carbapenem	Imipenem Meropenem Ertapenem Doripenem			Thủy phân vòng beta-lactam bởi beta-lactamase (carbapenemase)
	Monobactam	Aztreonam			Thủy phân bởi beta-lactamase (ít nhạy cảm hơn các beta-lactam khác)
Glycopeptide		Vancomycin Bacitracin Teicoplanin Telavancin Dalbavancin Oritavancin	Gắn vào đoạn D-alanyl-D-alanine của tiền chất peptidoglycan → ức chế tổng hợp peptidoglycan	Diệt khuẩn Kìm khuẩn đối với C. difficile	Giảm khả năng thâm nhập ở vi khuẩn gram âm Thay đổi cấu trúc tiền chất peptidoglycan D-alanyl-D-alanine → D-alanyl-D-lactate Glycopeptide không gắn được vào tiền chất đã bị biến đổi.
Epoxide		Fosfomycin	Vô hiệu hóa enolpyruvate transferase (MurA) → ức chế hình thành acid N-acetylmuramic → phá vỡ quá trình tổng hợp peptidoglycan	Diệt khuẩn	Giảm khả năng thâm nhập Quá biểu hiện gen enzyme Vô hiệu hóa bằng enzyme
Phá hủy tính toàn vẹn của màng tế bào
Lipopeptide		Daptomycin	Phần lipid gắn vào màng tế bào chất của vi khuẩn → hình thành các kênh dẫn ion → thoát ion K+ ra khỏi tế bào → khử cực màng tế bào vi khuẩn	Diệt khuẩn	Chưa được hiểu rõ hoàn toàn Thay đổi điện thế màng tế bào
Polymyxin		Polymyxin E (colistin) Polymyxin B	Các chất tẩy rửa cation (polypeptide) gắn vào màng tế bào ngoài (phospholipid ở vi khuẩn gram âm) → ↑ tính thấm → ly giải tế bào vi khuẩn Gắn vào và ức chế lipopolysaccharide (LPSs) → ↓ tác dụng của nội độc tố vi khuẩn	Diệt khuẩn	Chưa được hiểu rõ hoàn toàn Thay đổi phần lipid A của lipopolysaccharide (LPSs) Bơm tống thuốc
Ức chế tổng hợp protein - tiểu đơn vị ribosome 30S
Aminoglycoside		Gentamicin Amikacin Tobramycin Streptomycin Neomycin	Ức chế phức hợp khởi đầu → sai mã hóa protein	Diệt khuẩn	Enzyme vô hiệu hóa (ví dụ: thông qua acetyl hóa, phosphoryl hóa, adenyl hóa) Loại bỏ bởi bơm tống thuốc Đột biến tại vị trí gắn của ribosome vi khuẩn Giảm khả năng thâm nhập Vi khuẩn kỵ khí Môi trường acid
Tetracycline		Tetracycline Doxycycline Minocycline Eravacycline Sarecycline Omadacycline	Ngăn chặn aminoacyl-tRNA mang amino acid đi vào → ↓ tổng hợp protein	Kìm khuẩn	Giảm khả năng thâm nhập qua vách tế bào Loại bỏ bởi bơm tống thuốc (do plasmid mã hóa) Sản sinh protein bảo vệ ribosome
Glycylcycline (dẫn xuất tetracycline)		Tigecycline			Được thiết kế để vượt qua sự đề kháng của tetracycline (ví dụ: bơm tống thuốc, bảo vệ ribosome)
Ức chế tổng hợp protein - tiểu đơn vị ribosome 50S
Macrolide và ketolide		Erythromycin Clarithromycin Azithromycin	Gắn vào 23S rRNA → ức chế chuyển peptide, dịch chuyển và kéo dài chuỗi → ↓ tổng hợp protein	Kìm khuẩn	Giảm khả năng thâm nhập Bơm tống thuốc Methyl hóa vị trí gắn 23S rRNA (của tiểu đơn vị 50S) → ức chế sự gắn kết của macrolide Đề kháng chéo với clindamycin và streptogramin Đột biến tại vị trí gắn của ribosome vi khuẩn
Lincosamide		Clindamycin	Làm suy yếu quá trình chuyển peptide → ức chế kéo dài chuỗi → ↓ tổng hợp protein Tăng cường opsonin hóa và thực bào Ức chế biểu hiện độc tố alpha	Kìm khuẩn	Giảm khả năng thâm nhập Đột biến tại vị trí gắn của ribosome vi khuẩn
Streptogramin		Quinupristin-dalfopristin	Dalfopristin gắn vào phần 23S của tiểu đơn vị 50S → thay đổi cấu hình → tạo điều kiện cho quinupristin gắn vào Quinupristin gắn vào và phong tỏa tiểu đơn vị 50S → ức chế kéo dài chuỗi polypeptide → ↓ tổng hợp protein	Diệt khuẩn khi dùng phối hợp Kìm khuẩn khi dùng đơn độc	Thay đổi vị trí gắn của ribosome vi khuẩn Methyl hóa qua trung gian enzyme Bơm tống thuốc
Oxazolidinone		Linezolid	Ngăn cản sự kết hợp của tiểu đơn vị 50S với 30S (23S RNA) → làm suy yếu sự hình thành phức hợp khởi đầu → làm gián đoạn sớm quá trình tổng hợp protein	Kìm khuẩn Chỉ diệt khuẩn đối với Streptococci	Đột biến điểm của 23S rRNA
Amphenicol		Chloramphenicol	Ngăn cản sự gắn kết của aminoacyl-tRNA chứa amino acid → ức chế peptidyltransferase → ↓ tổng hợp protein	Kìm khuẩn Diệt khuẩn ở nồng độ cao hơn	Giảm khả năng thâm nhập Vô hiệu hóa bằng enzyme acetyltransferase (do plasmid mã hóa)
Ức chế DNA gyrase
Fluoroquinolone		Norfloxacin Moxifloxacin Gemifloxacin Ciprofloxacin Ofloxacin Levofloxacin Enoxacin	Ức chế topoisomerase II (DNA gyrase) và topoisomerase IV của sinh vật nhân sơ → ức chế tổng hợp DNA	Vừa kìm khuẩn vừa diệt khuẩn	Đột biến (do nhiễm sắc thể mã hóa) ở DNA gyrase và topoisomerase IV ↓ Tính thấm của vách tế bào Bơm tống thuốc (đề kháng do plasmid mã hóa)
Phá hủy tính toàn vẹn của DNA
Nitroimidazole		Metronidazole Tinidazole	Tiền thuốc Hình thành gốc tự do → gây đứt gãy sợi đơn trong phân tử DNA	Diệt khuẩn (và kháng nguyên sinh)	Giảm hoạt hóa do giảm hoạt tính enzyme
Ức chế tổng hợp và khử acid folic
Sulfonamide và diaminopyrimidine		Trimethoprim-sulfamethoxazole Sulfadiazine và pyrimethamine Sulfisozaxole	Ngăn chặn hình thành tetrahydrofolate (THF) của vi khuẩn → ↓ methyl hóa DNA Tác dụng hiệp đồng Sulfamethoxazole ức chế THF Trimethoprim ức chế dihydrofolate reductase (DHFR).	Diệt khuẩn (sulfamethoxazole) Kìm khuẩn (trimethoprim)	Sản sinh quá mức para-aminobenzoate (PABA) Giảm hấp thu Thay đổi cấu trúc các enzyme đích (ví dụ: dihydropteroate synthase) Bơm tống thuốc
Thuốc kháng vi khuẩn Mycobacterium
Rifamycin		Rifampin Rifabutin Rifaximin	Phong tỏa tổng hợp mRNA thông qua ức chế RNA-polymerase phụ thuộc DNA của vi khuẩn → ↓ tổng hợp protein	Vừa kìm khuẩn vừa diệt khuẩn	Đột biến RNA-polymerase → ↓ sự gắn kết của rifamycin
Hydrazide		Isoniazid	Tiền thuốc Ức chế tổng hợp acid mycolic → ↓ tổng hợp vách tế bào	Diệt khuẩn	Đột biến gây ↓ KatG → ↓ biểu hiện của catalase-peroxidase
Nicotinamide		Pyrazinamide	Tiền thuốc Chưa được hiểu rõ hoàn toàn	Vừa kìm khuẩn vừa diệt khuẩn (tùy thuộc nồng độ)	Đột biến ở gen RpsA mã hóa cho protein ribosome S1
Dẫn xuất ethylenediamine		Ethambutol	Ức chế arabinosyltransferase → ↓ tổng hợp vách tế bào	Kìm khuẩn	Đột biến ở gen EmbCAB mã hóa cho arabinosyltransferase → thuốc không thể ức chế enzyme
Sulfone		Dapsone	Đối kháng cạnh tranh với acid para-aminobenzoic → ức chế tổng hợp dihydrofolic acid	Vừa kìm khuẩn vừa diệt khuẩn	Đột biến ở gen folP1 mã hóa cho dihydropteroate synthase → ↓ biểu hiện của dihydropteroate synthase
Nitrofuran		Nitrofurantoin	Tiền thuốc Gắn vào ribosome vi khuẩn → ức chế tổng hợp DNA, RNA, (vách tế bào) và protein	Kìm khuẩn Diệt khuẩn ở nồng độ cao hơn	Khử qua trung gian enzyme Bơm tống thuốc

Mẹo nhớ "AcTions at 30, CELebrationS at 50": Aminoglycosides và Tetracyclines là các chất ức chế 30S; Chloramphenicol/Clindamycin, macrolides (ví dụ: Erythromycin), Linezolid và Streptogramin là các chất ức chế 50S.

Tất cả các chất ức chế tổng hợp protein đều là thuốc kìm khuẩn, ngoại trừ aminoglycosides (diệt khuẩn) và linezolid (có thể là diệt khuẩn hoặc kìm khuẩn tùy thuộc vào nồng độ).

Beta-lactam

• Định nghĩa: là một nhóm kháng sinh có vòng beta-lactam trong cấu trúc phân tử; bao gồm penicillin, carbapenem, monobactam và cephalosporin
• Cơ chế tác dụng
  • Ức chế tổng hợp thành tế bào bằng cách ngăn chặn sự liên kết chéo peptidoglycan
    • Vòng β-lactam mô phỏng cấu trúc D-ala-D-ala của tàn dư peptidoglycan vi khuẩn.
    • Vòng β-lactam gắn kết không hồi phục với các protein gắn penicillin (PBPs) vốn đóng vai trò là transpeptidase → làm đình trệ quá trình liên kết chéo của peptidoglycan trong thành tế bào; (vòng β-lactam không thể bị phân cắt) → không thể tổng hợp thành tế bào mới trong quá trình nhân bản → vi khuẩn bị tiêu diệt (tác dụng diệt khuẩn)
  • Kích hoạt các enzyme tự phân
• Khả năng thâm nhập vào hệ thần kinh trung ương (CNS)
  • Chỉ khi màng não bị viêm
  • Ngoại lệ: ceftriaxone và aztreonam luôn có khả năng thâm nhập tốt vào CNS.
• Đường thải trừ
  • Chủ yếu qua thận (thông qua bài tiết ống thận)
  • Ngoại lệ
    • Chủ yếu qua mật: nafcillin
    • Cả thận và mật: các penicillin kháng staphylococci khác (ví dụ: oxacillin, dicloxacillin), ceftriaxone
• Tác dụng không mong muốn chung
  • Phản ứng Jarisch-Herxheimer (ví dụ: trong điều trị giang mai)
  • Các phản ứng quá mẫn

Chất ức chế Beta-lactamase

• β-lactamase
  • Thường được sản xuất bởi các vi sinh vật gram âm và vi khuẩn kỵ khí
  • Có thể phân cắt vòng β-lactam và làm cho một số kháng sinh β-lactam mất tác dụng
• Chất ức chế β-lactamase
  • Ngăn chặn sự phá hủy các kháng sinh β-lactam bởi β-lactamase và mở rộng phổ hoạt tính của kháng sinh.
  • Có thể phối hợp với các penicillin nhạy cảm với β-lactamase để điều trị các vi sinh vật sinh β-lactamase
• Ví dụ
  • Clavulanate (phối hợp với amoxicillin)
  • Avibactam (phối hợp với ceftazidime)
  • Sulbactam (phối hợp với ampicillin)
  • Tazobactam (phối hợp với piperacillin)

CATS: Clavulanate, Avibactam, Tazobactam, Sulbactam là các chất ức chế β-lactamase.

Penicillin tự nhiên (kháng sinh β-lactam điển hình)

• Ví dụ
  • Penicillin G (benzylpenicillin)
    • Tiêm tĩnh mạch (IV): penicillin G dạng tinh thể
    • Tiêm bắp (IM): procaine penicillin G, benzathine penicillin G
  • Đường uống: penicillin V (phenoxymethylpenicillin)
• Chỉ định lâm sàng
  • Vi khuẩn hiếu khí Gram dương (đặc biệt là Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae)
  • Cầu khuẩn Gram âm (đặc biệt là Neisseria meningitidis)
  • Xoắn khuẩn (đặc biệt là Treponema pallidum)
  • Vi khuẩn kỵ khí Gram dương dạng phân nhánh (đặc biệt là Actinomyces)
• Tác dụng không mong muốn
  • Phản ứng quá mẫn
  • Thiếu máu tán huyết với nghiệm pháp Coombs trực tiếp dương tính
  • Viêm thận kẽ do thuốc
  • Co giật
• Cơ chế kháng thuốc
  • Thủy phân vòng β-lactam bởi enzyme β-lactamase (penicillinase)
  • Đột biến protein gắn penicillin (PBP)

Penicillin kháng penicillinase

• Ví dụ (đường uống hoặc IV)
  • Nafcillin
  • Dicloxacillin
  • Oxacillin
  • Floxacillin
  • Methicillin
• Đặc điểm đặc biệt: có khả năng kháng β-lactamase tự nhiên nhờ việc bổ sung các chuỗi bên cồng kềnh (ví dụ: isoxazolyl), ngăn chặn β-lactamase của vi khuẩn thủy phân vòng β-lactam
• Chỉ định lâm sàng: phổ hẹp
  • Vi khuẩn hiếu khí Gram dương, đặc biệt là S. aureus (không phải MRSA - tụ cầu vàng kháng methicillin)
  • Penicillin kháng penicillinase không có hiệu quả đối với Streptococcus viridans, Enterococci, hoặc Listeria.
• Tác dụng không mong muốn
  • Viêm thận kẽ (đặc biệt liên quan đến việc sử dụng methicillin)
  • Phản ứng quá mẫn
• Cơ chế kháng thuốc: thay đổi vị trí gắn của PBP → giảm ái lực → tác nhân gây bệnh không bị gắn hoặc không bị bất hoạt bởi β-lactam (vị trí gắn PBP bị thay đổi là một trong những yếu tố độc lực chính của MRSA)

Ghi nhớ: Sử dụng NAF (nafcillin) cho STAPH (S. aureus).

Aminopenicillin (penicillin nhạy cảm với penicillinase)

• Ví dụ
  • Đường uống hoặc IV: amoxicillin (phối hợp với clavulanate )
  • IV hoặc IM: ampicillin (có hoặc không có sulbactam)
• Đặc điểm đặc biệt
  • Cấu trúc phân tử tương tự như penicillin, do đó dễ bị phân hủy bởi β-lactamase (nhạy cảm với β-lactamase).
  • Sinh khả dụng đường uống của amoxicillin cao hơn ampicillin
• Chỉ định lâm sàng: phổ tác dụng rộng hơn penicillin (penicillin phổ rộng)
  • Vi khuẩn hiếu khí Gram dương
  • Trực khuẩn Gram âm (không có hiệu quả đối với các loài Enterobacter)
  • Hiệu quả nhất đối với:
    • H. pylori
    • H. influenzae
    • E. coli
    • Listeria monocytogenes
    • Proteus mirabilis
    • Salmonella
    • Shigella
    • Enterococci
    • Xoắn khuẩn
• Tác dụng không mong muốn
  • Tiêu chảy
  • Viêm đại tràng giả màng
  • Phản ứng quá mẫn
  • Phát ban do thuốc
  • Có khả năng gây viêm thận kẽ cấp
• Cơ chế kháng thuốc: thủy phân vòng β-lactam bởi penicillinase

Mẹo ghi nhớ: AmOxicillin dùng đường uống (Orally), trong khi amPicillin dùng đường tiêm (Prick)!

Phác đồ Aminopenicillin hỗ trợ (HELPSSS) điều trị: H. influenzae, H. pylori, E. coli, Enterococci, Listeria monocytogenes, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Spirochetes.

Penicillin kháng trực khuẩn mủ xanh

• Ví dụ
  • Ureidopenicillin tiêm IV: piperacillin (phối hợp với tazobactam) , mezlocillin
  • Carboxypenicillin tiêm IV (ví dụ: ticarcillin)
  • Carbenicillin đường uống (PO)
• Chỉ định lâm sàng: phổ rộng nhưng nhạy cảm với penicillinase
  • Trực khuẩn Gram âm, đặc biệt là Pseudomonas (trực khuẩn mủ xanh)
  • Cũng có hiệu quả đối với vi khuẩn kỵ khí (ví dụ: Bacteroides fragilis)
  • Vi khuẩn hiếu khí Gram dương: không có hiệu quả đối với S. viridans
• Tác dụng không mong muốn: phản ứng quá mẫn

Mẹo ghi nhớ: PIPER trong chiếc CAR đầy những con TICks đã cán qua Pseudomonas: PIPERacillin, CARbenicillin, và TICarcillin là các thuốc kháng Pseudomonas.

• Ví dụ
  • Imipenem truyền tĩnh mạch (phối hợp với cilastatin)
  • Meropenem truyền tĩnh mạch
  • Ertapenem truyền tĩnh mạch
  • Doripenem truyền tĩnh mạch
• Đặc điểm đặc biệt
  • Imipenem luôn được dùng phối hợp với cilastatin, chất ức chế dehydropeptidase I ở người (một enzym ống thận gây phân hủy imipenem).
  • Meropenem bền vững với dehydropeptidase I.
• Sử dụng lâm sàng
  • Là những thuốc lựa chọn cuối cùng (chỉ sử dụng trong các trường hợp nhiễm trùng đe dọa tính mạng hoặc sau khi các kháng sinh khác đã thất bại) do có nhiều tác dụng không mong muốn nghiêm trọng
  • Là các kháng sinh phổ rộng có khả năng kháng beta-lactamase nội tại
    • Cầu khuẩn Gram dương; (ngoại trừ Tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA), Enterococcus faecalis và Enterococcus faecium là những loài kháng thuốc nội tại)
    • Trực khuẩn Gram âm, bao gồm trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa) (ngoại trừ ertapenem có hoạt tính hạn chế đối với Pseudomonas)
    • Vi khuẩn kỵ khí
• Tác dụng không mong muốn
  • Nhiễm nấm thứ phát
  • Độc tính trên hệ thần kinh trung ương (CNS): có thể làm hạ ngưỡng co giật khi nồng độ trong huyết thanh cao
    • Nguy cơ cao nhất: imipenem
    • Nguy cơ thấp nhất: meropenem
  • Rối loạn tiêu hóa
  • Phát ban
  • Viêm tĩnh mạch huyết khối
• Cơ chế kháng thuốc: bất hoạt bởi carbapenemase
  • Một loại β-lactamase
  • Được sản xuất bởi các vi khuẩn họ đường ruột sản xuất carbapenemase (ví dụ: E. coli, K. pneumoniae, K. aerogenes)

Mẹo ghi nhớ: Hãy nhớ imipenem phối hợp với cilastatin để tiêu diệt vi khuẩn hiệu quả và kéo dài.

Mẹo ghi nhớ (don't DIe on ME): Doripenem, Imipenem, Meropenem và Ertapenem là các thuốc nhóm carbapenem, được sử dụng trong các trường hợp nhiễm trùng đe dọa tính mạng.

• Ví dụ: aztreonam truyền tĩnh mạch (IV)
• Đặc điểm đặc biệt
  • Gắn đặc hiệu với protein gắn penicillin 3 (PBP3): ức chế liên kết chéo peptidoglycan
  • Ít nhạy cảm với beta-lactamase
• Sử dụng lâm sàng
  • Chỉ có hiệu quả đối với vi khuẩn Gram âm , bao gồm Pseudomonas gây nhiễm trùng bệnh viện, H. influenzae và N. meningitidis
  • Không có hiệu quả đối với trực khuẩn Gram dương hoặc vi khuẩn kỵ khí
  • Là lựa chọn thay thế cho bệnh nhân dị ứng penicillin (không có nhạy cảm chéo với các penicillin)
  • Có thể được sử dụng thay thế cho nhóm aminoglycoside ở những bệnh nhân suy thận vì có tác dụng hiệp đồng với aminoglycoside
  • Tạo phổ kháng khuẩn rộng khi phối hợp với vancomycin hoặc clindamycin
• Tác dụng không mong muốn: hiếm gặp
  • Rối loạn tiêu hóa
  • Phản ứng tại chỗ tiêm
  • Phát ban

Tổng quan về sử dụng lâm sàng các cephalosporin
	Cephalosporin thế hệ 1	Cephalosporin thế hệ 2	Cephalosporin thế hệ 3	Cephalosporin thế hệ 4	Cephalosporin thế hệ 5
Ví dụ	Đường uống: cephalexin Tiêm tĩnh mạch (IV), tiêm bắp (IM): cefazolin	Đường uống: cefaclor, cefuroxime IV: cefuroxime, cefoxitin, cefotetan	Đường uống: cefixime, cefpodoxime, cefdinir IV: ceftriaxone, cefotaxime, ceftazidime IM: ceftriaxone	IV cefepime	IV ceftaroline
Phổ kháng khuẩn
Hoạt tính trên vi khuẩn gram dương	Hoạt tính mạnh	Hoạt tính kém hơn thế hệ 1	Hoạt tính kém nhất trong các cephalosporin	Hoạt tính mạnh	Hoạt tính mạnh
Phổ kháng vi khuẩn gram âm	Proteus mirabilis E. coli Klebsiella pneumoniae	Proteus mirabilis E. coli Klebsiella pneumoniae H. influenzae Klebsiella aerogenes (trước đây gọi là Enterobacter aerogenes) Neisseria Serratia marcescens	Phổ rộng	Phổ rộng	Phổ rộng
MRSA (Tụ cầu vàng kháng methicillin)	Không	Không	Không	Không	Có
Listeria	Không	Không	Không	Không	Có
Pseudomonas	Không	Không	Có (ceftazidime và cefoperazone)	Có	Không
Enterococcus	Không	Không	Không	Không	Có (chỉ E. faecalis)
Vi khuẩn không điển hình (Chlamydia, Mycoplasma, Legionella)	Không	Không	Không	Không	Không
Lưu ý lâm sàng đặc biệt	Cefazolin dùng để dự phòng nhiễm trùng vết mổ (có tác dụng trên S. aureus)	N/A	Dự phòng nhiễm trùng vết mổ (S. aureus) Riêng Ceftriaxone Khả năng thấm qua hàng rào máu não (CNS) tốt: được dùng để điều trị viêm màng não Được dùng cho bệnh lậu và bệnh Lyme lan tỏa	Dùng cho các trường hợp nhiễm trùng nặng đe dọa tính mạng (bao gồm cả nhiễm trùng bệnh viện)	N/A

• Đặc điểm đặc biệt: ít bị phân hủy bởi penicillinase
• Tác dụng không mong muốn
  • Có khả năng phản ứng chéo ở bệnh nhân dị ứng penicillin (tỉ lệ này thấp, ngay cả ở những bệnh nhân dị ứng với penicillin)
  • Thiếu máu tan tự miễn
  • Thiếu hụt vitamin K, làm tăng nguy cơ chảy máu
  • Phản ứng giống disulfiram, đặc biệt khi dùng cùng rượu (đỏ bừng mặt, nhịp tim nhanh, hạ huyết áp)
  • Tăng độc tính trên thận của aminoglycosid khi dùng phối hợp với cephalosporin
  • Độc tính trên thần kinh (có thể làm hạ ngưỡng co giật)
  • Ở trẻ sơ sinh: tăng bilirubin máu (đặc biệt với ceftriaxone)
• Cơ chế kháng thuốc
  • Bị bất hoạt bởi cephalosporinase (một loại β-lactamase)
  • Thay đổi cấu trúc transpeptidase (protein gắn penicillin)

1 PEcK: Cephalosporin thế hệ 1 bao phủ Proteus mirabilis, E. coli, Klebsiella pneumoniae.
2 HENS PEcK: Cephalosporin thế hệ 2 bao phủ H. influenzae, Enterobacter aerogenes (hiện nay là Klebsiella aerogenes), Neisseria, Serratia marcescens, Proteus mirabilis, E. coli, Klebsiella pneumoniae.

Ghi nhớ (2^nd graders wear fake fox fur to tea parties): Các cephalosporin thế hệ 2 bao gồm cefaclor, cefoxitin, cefuroxime và cefotetan.

Cephalosporins are LAME: Cephalosporin từ thế hệ 1–4 không có tác dụng đối với Listeria, các vi sinh vật không điển hình (Atypical organisms, ví dụ: Chlamydia, Mycoplasma), tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) và Enterococci (ngoại trừ ceftaroline có tác dụng đối với MRSA).

• Ví dụ
  • Vancomycin hoặc teicoplanin đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch (IV)
  • Bacitracin dùng tại chỗ
• Cơ chế tác dụng
  • Gắn vào đầu tận cùng D-ala-D-ala của các peptide tiền chất thành tế bào → ức chế tổng hợp thành tế bào (hình thành peptidoglycan) → tiêu diệt vi khuẩn (tác dụng diệt khuẩn đối với hầu hết các vi khuẩn Gram dương)
  • Tác dụng kìm khuẩn đối với C. difficile
• Khả năng thấm vào hệ thần kinh trung ương (CNS): chỉ xảy ra khi tăng tính thấm của các mạch máu màng não (ví dụ: trong viêm màng não)
• Đường thải trừ: qua thận (thông qua lọc cầu thận)
• Chỉ định lâm sàng: đặc biệt hiệu quả đối với các vi sinh vật đa kháng thuốc (MDR)
  • Chỉ có hiệu quả với một phổ rộng các vi khuẩn Gram dương
  • Tụ cầu vàng kháng Methicillin (MRSA)
  • S. epidermidis
  • Enterococci (nếu không phải là Enterococci kháng vancomycin)
  • C. difficile (gây viêm đại tràng giả mạc): dùng đường uống
• Tác dụng không mong muốn
  • Khi dùng đường tĩnh mạch
    • Độc cho thận
    • Độc cho tai/độc cho tiền đình
    • Viêm tĩnh mạch huyết khối
    • Phản ứng đỏ bừng do Vancomycin (vancomycin flushing reaction): một phản ứng giống phản vệ gây ra do truyền vancomycin quá nhanh
      • Giải hạt tế bào mast không đặc hiệu → giải phóng histamine nhanh chóng
      • Triệu chứng
        • Đỏ bừng da lan tỏa, ngứa chủ yếu ở phần trên cơ thể
        • Co thắt cơ và đau vùng lưng, ngực
        • Có thể gây hạ huyết áp và khó thở
      • Có thể phòng ngừa bằng cách làm chậm tốc độ truyền và điều trị dự phòng bằng thuốc kháng histamine
    • Hội chứng DRESS (phản ứng thuốc gây tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toàn thân)
    • Giảm bạch cầu trung tính
    • Loạn vị giác và các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa (ví dụ: buồn nôn, nôn, đau bụng)
  • Khi dùng đường uống: chủ yếu là loạn vị giác và các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa
• Chống chỉ định: Cân nhắc sử dụng cho phụ nữ mang thai chỉ khi lợi ích vượt trội hơn rủi ro.
• Cơ chế kháng thuốc
  • Biến đổi amino acid D-Ala-D-Ala thành D-Ala-D-Lac: xảy ra chủ yếu ở Enterococcus (ví dụ: E. faecium, ít gặp hơn ở E. faecalis)
  • Kháng beta-lactamase

Mẹo ghi nhớ (tiếng Anh): "The vancomycin van carries a TON of flashy DRESSes" giúp nhớ các tác dụng phụ của vancomycin là: Thrombophlebitis (Viêm tĩnh mạch huyết khối), Ototoxicity (Độc tai), Nephrotoxicity (Độc thận), vancomycin flushing reaction (Phản ứng đỏ bừng) và DRESS syndrome (Hội chứng DRESS).

Mẹo ghi nhớ (tiếng Anh): "The fine for VANdalism is one DALlAr in LACjac" giúp nhớ cơ chế kháng Vancomycin là do biến đổi amino acid từ D-Ala-D-Ala thành D-Ala-D-Lac.

• Ví dụ: fosfomycin đường uống và đường tĩnh mạch
• Cơ chế tác dụng: ức chế enzyme enolpyruvate transferase (MurA) → không tạo thành axit N-acetylmuramic (một thành phần của vách tế bào vi khuẩn) → ức chế tổng hợp vách tế bào → gây chết tế bào (tác dụng diệt khuẩn)
• Đường thải trừ: qua thận
• Chỉ định lâm sàng: phụ nữ bị nhiễm trùng đường tiết niệu không biến chứng (ví dụ: viêm bàng quang do E. coli hoặc E. faecalis)
• Tác dụng không mong muốn
  • Mất cân bằng điện giải nhẹ (ví dụ: tăng natri máu, giảm kali máu)
  • Tiêu chảy
• Chống chỉ định: quá mẫn
• Cơ chế kháng thuốc: đột biến gen MurA

• Ví dụ: daptomycin
• Cơ chế tác dụng: gắn các kênh K⁺ vào màng tế bào của vi khuẩn gram dương → gây khử cực màng nhanh chóng; → làm mất điện thế màng → ức chế tổng hợp DNA, RNA và protein → tế bào chết (tác dụng diệt khuẩn)
• Đường thải trừ: thận
• Chỉ định lâm sàng
  • Vi khuẩn gram dương
  • Tụ cầu vàng (S. aureus), đặc biệt là tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA)
  • Chủ yếu dùng trong nhiễm trùng da và cấu trúc da, nhiễm khuẩn huyết và viêm nội tâm mạc
  • Enterococci kháng vancomycin (VRE)
  • Không dùng trong điều trị viêm phổi (daptomycin bị gắn kết và bất hoạt bởi chất hoạt diện/surfactant)
• Tác dụng không mong muốn
  • Bệnh cơ hồi phục
  • Tiêu cơ vân
  • Viêm phổi dị ứng
• Chống chỉ định: quá mẫn
• Cơ chế kháng thuốc: sự đẩy các phân tử daptomycin do thay đổi điện tích bề mặt vi khuẩn

Mẹo nhớ: "Dap-to-my-cin is good to my skin" (Dap-to-my-cin tốt cho da của tôi): daptomycin được dùng để điều trị các nhiễm trùng da.

• Ví dụ
  • Tiêm tĩnh mạch (IV) hoặc tiêm bắp (IM) polymyxin B
  • Tiêm tĩnh mạch (IV) hoặc tiêm bắp (IM) polymyxin E (colistin)
• Cơ chế tác dụng
  • Là một phân tử chất tẩy cationic (polypeptide) gắn vào phospholipid của màng tế bào chất của vi khuẩn gram âm → tăng tính thấm của màng → rò rỉ các thành phần nội bào → gây chết tế bào (tác dụng diệt khuẩn)
  • Gắn và bất hoạt nội độc tố
• Khả năng thâm nhập vào hệ thần kinh trung ương (CNS): kém
• Đường thải trừ: chủ yếu qua thận
• Chỉ định lâm sàng: nhiễm trùng nặng gây ra bởi vi khuẩn gram âm đa kháng thuốc
  • Chỉ có tác dụng đối với vi khuẩn gram âm bao gồm P. aeruginosa, K. pneumoniae, E. coli, Acinetobacter baumannii và các loài họ Enterobacteriaceae.
  • Không có tác dụng đối với vi khuẩn gram dương
  • Kháng sinh dùng tại chỗ: thuốc mỡ kháng sinh phối hợp ba thành phần (bacitracin, neomycin và polymyxin B) cho các nhiễm trùng da nông
  • Polymyxin B đường uống có thể được dùng để khử khuẩn đường ruột nhằm ngăn ngừa nhiễm trùng tại đơn vị hồi sức tích cực (ICU)
• Tác dụng không mong muốn
  • Độc tính trên thận
  • Độc tính trên thần kinh; (ví dụ: dị cảm, yếu cơ, rối loạn ngôn ngữ, phong bế thần kinh cơ)
  • Mày đay, tăng bạch cầu ái toan và/hoặc các phản ứng dạng phản vệ
  • Suy hô hấp
• Chống chỉ định:
  • Quá mẫn với polymyxin
  • Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận

• Ví dụ
  • Gentamicin tiêm tĩnh mạch (IV) hoặc tiêm bắp (IM)
  • Amikacin tiêm tĩnh mạch (IV) hoặc tiêm bắp (IM)
  • Tobramycin tiêm tĩnh mạch (IV) hoặc tiêm bắp (IM)
  • Streptomycin tiêm tĩnh mạch (IV) hoặc tiêm bắp (IM)
  • Neomycin đường uống
  • Capreomycin
  • Kanamycin
• Cơ chế tác dụng
  • Gắn vào tiểu đơn vị 30S của ribosome vi khuẩn → ức chế không hồi phục phức hợp khởi đầu → ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn → gây chết tế bào (tác dụng diệt khuẩn)
  • Đọc sai mRNA
  • Ngăn chặn quá trình chuyển vị
  • Tác dụng hiệp đồng khi phối hợp với kháng sinh nhóm beta-lactam: Beta-lactam ức chế tổng hợp thành tế bào → tạo điều kiện cho các thuốc aminoglycosid xâm nhập vào bào tương
• Khả năng thâm nhập hệ thần kinh trung ương (CNS): kém
• Đường thải trừ: qua thận (thông qua lọc cầu thận)
• Chỉ định lâm sàng
  • Nhiễm trùng nặng do trực khuẩn gram âm
  • Không có hiệu quả đối với vi khuẩn kỵ khí (aminoglycosid cần oxy để được tế bào hấp thu)
  • Neomycin, vốn không hấp thu toàn thân, được dùng đường uống để chuẩn bị ruột trước phẫu thuật đường ruột.
  • Streptomycin được sử dụng như một lựa chọn điều trị hàng hai cho Mycobacterium tuberculosis và M. avium-intracellulare
• Tác dụng không mong muốn
  • Độc thận
  • Độc tai và độc tiền đình (nguy cơ độc tai cao hơn khi dùng đồng thời với thuốc lợi tiểu quai) dẫn đến:
    • Ù tai
    • Thất điều
    • Chóng mặt
  • Phong bế thần kinh cơ
  • Gây quái thai
• Chống chỉ định
  • Nhược cơ
  • Nhiễm độc botulism
  • Phụ nữ mang thai
  • Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận
• Cơ chế kháng thuốc: bất hoạt thông qua quá trình acetyl hóa, phosphoryl hóa và/hoặc adenyl hóa bởi các enzyme transferase do vi khuẩn tiết ra

Mẹo ghi nhớ 1: NEomycin, AMIkAcin, GENtamicin, STrEPtomycin và TOBramycin (nhóm AMinoglycosides) đều không có hiệu quả trong việc tiêu diệt vi khuẩn kỵ khí (anaerobes).

Mẹo ghi nhớ 2: Các tác dụng phụ của AMInoglycosides bao gồm độc thận (NEPHrotoxicity), độc tai (OTotoxicity), gây quái thai (TERatogenicity) và phong bế thần kinh cơ (neuromuscular blockade).

• Ví dụ
  • Minocycline đường uống hoặc đường tĩnh mạch
  • Tetracycline đường uống hoặc đường tĩnh mạch
  • Doxycycline đường uống
  • Demeclocycline đường uống
• Cơ chế tác dụng: gắn vào tiểu đơn vị 30S → ngăn chặn aminoacyl-tRNA gắn vào vị trí chấp nhận của ribosome → ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn (tác dụng kìm khuẩn)
• Khả năng thâm nhập hệ thần kinh trung ương (CNS): kém
• Đường thải trừ
  • Thận
  • Doxycycline: chỉ thải trừ qua đường tiêu hóa (doxycycline là tetracycline duy nhất không chống chỉ định cho bệnh nhân suy thận)
• Chỉ định lâm sàng
  • Vi khuẩn thiếu thành tế bào (ví dụ: Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma)
  • Vi khuẩn nội bào, chẳng hạn như Rickettsia, Chlamydia, hoặc Anaplasma (các tetracycline tích tụ trong nội bào, do đó có hiệu quả chống lại các tác nhân gây bệnh nội bào)
  • Borrelia burgdorferi
  • Các loại khác: Ehrlichia, Vibrio cholerae, Francisella tularensis
  • Cutibacterium acnes (doxycycline đường uống được dùng để điều trị mụn trứng cá)
  • Tụ cầu vàng kháng methicillin mắc phải tại cộng đồng (CA-MRSA) (dùng doxycycline)
• Lưu ý đặc biệt
  • Không nên uống tetracycline cùng với các chất chứa lượng lớn Ca²⁺, Mg²⁺, hoặc Fe²⁺ (ví dụ: sữa, thuốc kháng acid, thực phẩm bổ sung sắt) vì các cation hóa trị hai ức chế sự hấp thu tetracycline tại ruột.
  • Khả năng thâm nhập vào hệ thần kinh trung ương (CNS) bị hạn chế
• Tác dụng không mong muốn
  • Độc tính trên gan
  • Lắng đọng trong xương và răng → ức chế sự phát triển của xương (ở trẻ em) và gây đổi màu răng
  • Tổn thương niêm mạc (ví dụ: viêm thực quản, rối loạn tiêu hóa)
  • Nhạy cảm với ánh sáng: thuốc hoặc chất chuyển hóa trong da hấp thụ bức xạ UV → phản ứng quang hóa → hình thành các gốc tự do → gây tổn thương các thành phần tế bào → viêm (giống như cháy nắng)
  • Tetracycline bị thoái hóa có liên quan đến hội chứng Fanconi.
  • Hiếm gặp: giả u não
• Chống chỉ định
  • Trẻ em < 8 tuổi (ngoại trừ doxycycline)
  • Phụ nữ mang thai
  • Phụ nữ đang cho con bú
  • Bệnh nhân suy thận (ngoại trừ doxycycline)
  • Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan
• Cơ chế kháng thuốc: Các bơm tống thuốc mã hóa bởi plasmid làm tăng đào thải thuốc ra khỏi tế bào vi khuẩn và giảm sự hấp thu tetracycline vào trong tế bào.

Ghi nhớ: Đổi màu răng là một tác dụng phụ điển hình của nhóm tetracycline.

• Ví dụ: tigecycline
• Cơ chế tác dụng
  • Dẫn xuất tetracycline
  • Gắn vào tiểu đơn vị 30S; → ngăn chặn sự đi vào của aminoacyl-tRNA vào vị trí A của ribosome → ức chế tổng hợp protein (tác dụng kìm khuẩn)
• Khả năng thâm nhập hệ thần kinh trung ương (CNS): kém
• Đường thải trừ: chủ yếu qua mật
• Sử dụng lâm sàng
  • Vi khuẩn hiếu khí Gram dương (không có tác dụng với S. viridans hoặc Enterococci; hiệu quả hạn chế đối với MSSA)
  • MRSA
  • VRE
  • Vi khuẩn kị khí (phổ rộng)
  • Có tác dụng một phần đối với vi khuẩn hiếu khí Gram âm (không có tác dụng với các loài Proteus)
  • Vi khuẩn Gram trung gian: Borrelia, Mycoplasma, Rickettsia, Chlamydia
• Lưu ý đặc biệt
  • Thâm nhập tốt vào mô mềm: hiệu quả trong điều trị các tình trạng nhiễm trùng mô sâu
  • Không nên dùng nhóm glycylcyclin cùng với sữa, thuốc kháng acid hoặc thực phẩm bổ sung sắt vì các cation hóa trị hai sẽ ức chế sự hấp thu glycylcyclin tại ruột.
• Tác dụng không mong muốn
  • Rối loạn tiêu hóa (GI) (buồn nôn, nôn)
  • Độc tính trên gan
  • Lắng đọng trong xương và răng
  • Nhạy cảm với ánh sáng
• Chống chỉ định
  • Trẻ em dưới 8 tuổi
  • Phụ nữ mang thai
  • Phụ nữ cho con bú
  • Thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân có suy giảm chức năng gan

• Ví dụ
  • Đường uống hoặc truyền tĩnh mạch: erythromycin, azithromycin, clarithromycin
  • Đường uống: Roxithromycin
• Cơ chế tác dụng: gắn vào phân tử RNA ribosome 23S của tiểu đơn vị 50S → ngăn chặn quá trình chuyển vị → ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn (tạo tác dụng kìm khuẩn)
• Khả năng thâm nhập hệ thần kinh trung ương (CNS): kém
• Đường thải trừ: qua mật
• Chỉ định lâm sàng
  • Viêm phổi không điển hình gây ra bởi:
    • Mycoplasma pneumoniae
    • Legionella pneumophila
    • Chlamydia pneumoniae
  • Bordetella pertussis
  • Nhiễm trùng lây truyền qua đường tình dục (STIs) do Chlamydia
  • Cầu khuẩn Gram dương, đặc biệt trong điều trị nhiễm liên cầu khuẩn ở bệnh nhân dị ứng penicillin)
  • Neisseria spp.
    • Dự phòng hàng hai cho N. meningitidis
    • Liệu pháp phối hợp với ceftriaxone cho N. gonorrhoeae (dùng azithromycin)
  • Mycobacterium avium
    • Dự phòng: azithromycin
    • Điều trị: azithromycin, clarithromycin
  • H. pylori (clarithromycin là một thành phần trong phác đồ ba thuốc )
  • Ureaplasma urealyticum
  • Babesia spp. (azithromycin phối hợp với atovaquone)
• Tác dụng không mong muốn
  • Tăng nhu động ruột → Rối loạn tiêu hóa
  • Kéo dài khoảng QT , gây loạn nhịp tim
  • Viêm gan cholestatic cấp
  • Phát ban
  • Tăng nguy cơ hẹp môn vị phì đại (do erythromycin và azithromycin) ở trẻ sơ sinh dưới 6 tuần tuổi
• Tương tác thuốc
  • Erythromycin làm tăng tác dụng của thuốc chống đông đường uống (ví dụ: warfarin).
  • Erythromycin và clarithromycin
    • Làm tăng nồng độ theophylline trong huyết thanh
    • Ức chế CYP3A4 (thuốc ức chế cytochrome P450)
• Lưu ý đặc biệt
  • Tất cả các macrolid (ngoại trừ azithromycin) đều có thời gian bán thải ngắn.
  • Erythromycin được sử dụng ngoài chỉ định để điều trị liệt dạ dày vì thuốc làm tăng nhu động tiêu hóa.
• Chống chỉ định
  • Erythromycin estolate và clarithromycin chống chỉ định cho phụ nữ mang thai (có tiềm năng gây nguy hiểm cho thai nhi)
    • Sử dụng erythromycin estolate ở phụ nữ mang thai trong tam cá nguyệt thứ nhất có liên quan đến tăng nguy cơ suy gan ở người mẹ.
    • Tất cả các dạng erythromycin khác (ví dụ: ethyl succinate, stearate, v.v.) có thể sử dụng an toàn.
  • Azithromycin và clarithromycin chống chỉ định cho bệnh nhân suy gan (cần thận trọng khi dùng erythromycin).
  • Chỉ cân nhắc sử dụng erythromycin cho trẻ em dưới 12 tuổi nếu lợi ích vượt trội hơn nguy cơ, vì độ an toàn trên đối tượng này chưa được thiết lập.
  • Chỉ cân nhắc sử dụng clarithromycin và azithromycin cho trẻ em dưới 6 tháng tuổi nếu lợi ích vượt trội hơn nguy cơ, vì độ an toàn trên đối tượng này chưa được thiết lập.
  • Thận trọng khi dùng cho phụ nữ đang cho con bú
  • Thận trọng khi dùng clarithromycin cho bệnh nhân suy thận
• Cơ chế kháng thuốc: Sự methyl hóa vị trí gắn của 23S rRNA ngăn cản macrolid gắn vào rRNA.

Ghi nhớ: Nhóm Macrolid ức chế quá trình chuyển vị trong quá trình tổng hợp protein, khi các ribosome trượt dọc theo mRNA.

Các tác dụng không mong muốn của nhóm MACROlides bao gồm: Rối loạn vận động tiêu hóa (Motility), Loạn nhịp tim (Arrhythmia - do kéo dài khoảng QT), Viêm gan Cholestatic cấp (Cholestatic hepatitis), Phát ban (Rash) và Tăng bạch cầu ái toan (eOsinophilia).

• Ví dụ: clindamycin
• Cơ chế tác dụng: gắn vào tiểu đơn vị 50S → ngăn chặn sự chuyển vị peptid (quá trình chuyển peptid) → ức chế sự kéo dài chuỗi peptid → ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn (tác dụng kìm khuẩn)
• Khả năng thâm nhập hệ thần kinh trung ương: kém
• Đường thải trừ: qua cả thận và mật
• Chỉ định lâm sàng
  • Vi khuẩn kỵ khí, chẳng hạn như Clostridium perfringens, Bacteroides spp. (clindamycin ít hiệu quả đối với Bacteroides hơn so với các loài kỵ khí khác)
    • Viêm phổi hít
    • Áp xe phổi
    • Nhiễm trùng khoang miệng
  • Liên cầu khuẩn nhóm A: đặc biệt là các nhiễm trùng xâm lấn
  • Có hiệu quả một phần đối với vi khuẩn hiếu khí gram dương
    • Có thể được sử dụng trong nhiễm tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA)
    • Không có tác dụng đối với Enterococci
  • Babesia (phối hợp với quinine)
• Lưu ý đặc biệt: kháng chéo với nhóm macrolid
• Tác dụng không mong muốn
  • Rối loạn tiêu hóa (ví dụ: tiêu chảy)
  • Viêm đại tràng giả mạc
  • Sốt
  • Khả năng gây quái thai
• Chống chỉ định: thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân mang thai trong tam cá nguyệt thứ nhất và bệnh nhân đang cho con bú

• Ví dụ: quinupristin-dalfopristin truyền tĩnh mạch (IV)
• Cơ chế tác dụng
  • Tác dụng hiệp đồng
    • Dalfopristin
      • Ức chế giai đoạn sớm của quá trình tổng hợp protein
      • Gắn vào phần 23S của tiểu đơn vị 50S → thay đổi cấu hình → tăng cường khả năng gắn kết của quinupristin
      • Ức chế peptidyl transferase
    • Quinupristin
      • Ức chế giai đoạn muộn của quá trình tổng hợp protein
      • Gắn vào tiểu đơn vị 50S → ngăn chặn sự kéo dài chuỗi polypeptide → giải phóng các chuỗi không hoàn chỉnh
  • Kìm khuẩn khi dùng đơn độc, nhưng diệt khuẩn khi dùng phối hợp
• Đường thải trừ: đường mật và đường thận
• Chỉ định lâm sàng
  • Nhiễm trùng da và cấu trúc da do:
    • Tụ cầu vàng (S. aureus) (nhạy và kháng methicillin)
    • Liên cầu khuẩn nhóm A (S. pyogenes)
    • Enterococcus faecium kháng vancomycin (VRE)
  • Không có hiệu quả đối với E. faecalis
• Lưu ý đặc biệt: ức chế CYP3A4
• Tác dụng không mong muốn
  • Buồn nôn, nôn
  • Tiêu chảy
  • Đau đầu
  • Đau khớp, đau cơ
  • Viêm tĩnh mạch huyết khối
  • Phát ban, ngứa
  • Viêm đại tràng giả mạc
• Chống chỉ định: chỉ cân nhắc sử dụng cho các đối tượng sau nếu lợi ích vượt trội hơn rủi ro, vì tính an toàn trên các đối tượng này chưa được thiết lập
  • Phụ nữ mang thai và/hoặc đang cho con bú
  • Trẻ em < 16 tuổi
• Cơ chế kháng thuốc
  • Biến đổi vị trí gắn của ribosome vi khuẩn
  • Methyl hóa qua trung gian enzyme
  • Bơm tống thuốc

• Ví dụ: linezolid
• Cơ chế tác dụng
  • Gắn vào tiểu đơn vị 50S (RNA 23S) của ribosome vi khuẩn → ức chế sự hình thành phức hợp khởi đầu → ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn (tác dụng kìm khuẩn)
  • Ức chế monoamine oxidase không chọn lọc (MAOI)
  • Có tác dụng diệt khuẩn đối với liên cầu khuẩn (streptococci)
• Khả năng thâm nhập hệ thần kinh trung ương: tốt
• Đường thải trừ: thải trừ qua cả đường mật và đường thận sau khi chuyển hóa tại gan
• Sử dụng lâm sàng: vi khuẩn Gram dương đa kháng thuốc (VRE, MRSA)
• Tác dụng không mong muốn
  • Rối loạn tiêu hóa
  • Giảm toàn thể ba dòng tế bào máu (đặc biệt là giảm tiểu cầu) do ức chế tủy xương
  • Bệnh lý thần kinh ngoại biên
  • Hội chứng serotonin: Linezolid ức chế một phần monoamine oxidase, enzyme chịu trách nhiệm phân hủy các chất dẫn truyền thần kinh như serotonin.
• Chống chỉ định
  • Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế MAO và thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc
  • Chỉ cân nhắc sử dụng cho phụ nữ mang thai nếu lợi ích vượt trội hơn rủi ro, vì tính an toàn trên đối tượng này chưa được thiết lập.
• Cơ chế kháng thuốc: đột biến điểm của 23S rRNA

• Ví dụ: chloramphenicol
• Cơ chế tác dụng: gắn vào tiểu đơn vị 50S → ức chế peptidyltransferase → ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn (tác dụng kìm khuẩn)
• Khả năng thâm nhập hệ thần kinh trung ương: tốt
• Đường thải trừ: thải trừ qua thận sau khi chuyển hóa qua gan
• Chỉ định lâm sàng
  • Viêm màng não do H. influenzae, N. meningitidis, và/hoặc S. pneumoniae
  • Nhiễm Rickettsia (ví dụ: sốt phát ban Rocky Mountain do Rickettsia rickettsii gây ra)
• Lưu ý đặc biệt
  • Ức chế mạnh các isoenzyme cytochrome P450 CYP2C19 và CYP3A4
  • Ít được sử dụng ở các nước phát triển do các tác dụng không mong muốn
  • Thường được sử dụng nhất tại các quốc gia hạn chế về nguồn lực do giá thành thuốc thấp
• Tác dụng không mong muốn
  • Ức chế tủy xương phụ thuộc liều: thiếu máu bất sản, giảm bạch cầu, và/hoặc giảm tiểu cầu
  • Hội chứng xám ở trẻ sơ sinh
    • Xảy ra chủ yếu ở trẻ sinh non do thiếu hụt UDP-glucuronyltransferase trong quá trình phát triển
    • Triệu chứng: xanh tím, nôn, giảm trương lực cơ, hạ thân nhiệt, sốc
• Chống chỉ định
  • Trẻ sơ sinh
  • Phụ nữ mang thai
  • Thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân rối loạn chức năng thận và/hoặc gan
• Cơ chế kháng thuốc: bất hoạt thuốc thông qua acetyltransferase mã hóa bởi plasmid

• Ví dụ
  • Thế hệ 1: acid nalidixic (đường uống)
  • Thế hệ 2: norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin (đường uống), enoxacin (đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch - IV)
  • Thế hệ 3: levofloxacin (đường uống hoặc IV)
  • Thế hệ 4: moxifloxacin, gemifloxacin, gatifloxacin (đường uống)
  • Levofloxacin, moxifloxacin và gemifloxacin là các fluoroquinolone hô hấp.
• Cơ chế tác dụng: ức chế topoisomerase II (DNA gyrase) và topoisomerase IV của sinh vật nhân sơ; → gây siêu xoắn DNA → hình thành các đứt gãy sợi đôi → ức chế sự sao chép và phiên mã DNA (tác dụng diệt khuẩn)
• Khả năng thâm nhập vào hệ thần kinh trung ương (CNS): tốt
• Đường thải trừ
  • Chủ yếu qua thận (thông qua lọc cầu thận và bài tiết ở ống thận)
  • Moxifloxacin được bài tiết qua mật.
  • Sự hấp thu bị giảm khi dùng đồng thời với các cation đa hóa trị (ví dụ: magie, canxi, sắt).
• Chỉ định lâm sàng
  • Norfloxacin, ciprofloxacin và ofloxacin
    • Trực khuẩn Gram âm gây nhiễm trùng đường tiết niệu và tiêu hóa
    • Một số tác nhân gây bệnh Gram dương
    • Nhiễm trùng sinh dục - tiết niệu do Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis và/hoặc Ureaplasma urealyticum
    • Ciprofloxacin: trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa) (ví dụ: viêm tai ngoài ác tính)
  • Levofloxacin, moxifloxacin và gemifloxacin:
    • Vi khuẩn không điển hình (ví dụ: Legionella spp., Mycoplasma spp., Chlamydia pneumoniae)
    • Cũng có hiệu quả đối với vi khuẩn kỵ khí
    • Gemifloxacin có hoạt tính mạnh đối với phế cầu kháng penicillin.
    • Moxifloxacin: điều trị bước 2 cho bệnh lao ở những bệnh nhân không dung nạp các thuốc chống lao và trong điều trị lao đa kháng thuốc
• Tác dụng không mong muốn
  • Rối loạn tiêu hóa
  • Triệu chứng thần kinh
    • Đau đầu nhẹ
    • Chóng mặt
    • Thay đổi tâm trạng
    • Bệnh lý đa dây thần kinh ngoại biên
    • Có thể làm hạ ngưỡng co giật (tăng nguy cơ ở bệnh nhân dùng thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) và những người có tiền sử động kinh)
  • Tăng đường huyết/Hạ đường huyết
  • Kéo dài khoảng QT
  • Nhạy cảm với ánh sáng
  • Phát ban da
  • Nhiễm trùng thứ phát (siêu nhiễm) (thường gặp nhất với các tác nhân gây bệnh Gram dương)
  • Có thể gây khởi phát đợt cấp đe dọa tính mạng ở bệnh nhân nhược cơ
  • Ở trẻ em: tiềm năng gây tổn thương sụn đang phát triển → bệnh khớp có thể hồi phục
  • Đau cơ, chuột rút ở chân, viêm gân
  • Đứt gân, đặc biệt là gân Achilles (nguy cơ đứt gân cao hơn ở những cá nhân trên 60 tuổi và những người đang điều trị bằng steroid)
    • Đặc điểm lâm sàng: đau gân xuất hiện trong vòng vài ngày sau khi bắt đầu điều trị
    • Xử trí
      • Ngừng điều trị bằng fluoroquinolone và thay đổi phác đồ sang một kháng sinh không thuộc nhóm fluoroquinolone
      • Tránh vận động mạnh/tập thể dục
• Lưu ý đặc biệt
  • Tăng nguy cơ tương tác thuốc do ciprofloxacin ức chế cytochrome P450
  • Sử dụng đồng thời các chất chứa cation hóa trị hai (ví dụ: sữa, thuốc kháng acid) và fluoroquinolone đường uống → giảm hấp thu fluoroquinolone → giảm nồng độ thuốc trong huyết thanh
• Chống chỉ định
  • Trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi
  • Bệnh nhân trên 60 tuổi và những người đang dùng cortisol
  • Phụ nữ mang thai
  • Phụ nữ cho con bú
  • Động kinh, đột quỵ, tổn thương/viêm hệ thần kinh trung ương
  • Kéo dài khoảng QT
  • Nhược cơ
  • Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân:
    • Suy thận
    • Suy gan
    • Đang dùng thuốc kháng acid
    • Đã biết bị phình động mạch chủ hoặc có tăng nguy cơ phình động mạch (ví dụ: hội chứng Marfan, hội chứng Ehlers-Danlos, tuổi cao, bệnh xơ vữa động mạch ngoại biên, tăng huyết áp)
• Cơ chế kháng thuốc
  • Đột biến mã hóa trên nhiễm sắc thể ở enzyme DNA gyrase và topoisomerase IV
  • Thay đổi tính thấm của thành tế bào
  • Đột biến mã hóa trên plasmid ở các protein bơm tống thuốc (efflux pump)

Nhóm Fluoroquinolone gây tổn thương các điểm bám của gân vào xương.

• Ví dụ
  • Metronidazole đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch (IV)
  • Tinidazole đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch (IV)
• Cơ chế tác dụng: tạo ra các gốc tự do trong tế bào vi khuẩn → gây đứt gãy sợi DNA → gây chết tế bào (tác dụng diệt khuẩn và kháng đơn bào)
• Khả năng thâm nhập hệ thần kinh trung ương (CNS): tốt
• Đường thải trừ: qua thận
• Chỉ định lâm sàng
  • Một số loại đơn bào (ví dụ: Entamoeba histolytica, Giardia, Trichomonas)
  • Vi khuẩn kỵ khí (ví dụ: C. difficile, Bacteroides spp.)
  • Vi khuẩn kỵ khí tùy tiện
    • Gardnerella vaginalis
    • Helicobacter pylori dùng thay thế amoxicillin (ví dụ: trong trường hợp dị ứng penicillin) như một phần của phác đồ điều trị ba thuốc
  • Không có hiệu quả đối với vi khuẩn hiếu khí
• Tác dụng không mong muốn
  • Đau đầu
  • Phản ứng giống disulfiram: Hiện nay, nhóm nitroimidazole không còn được cho là gây ra phản ứng giống disulfiram.
    • Mặc dù có các báo cáo ca lâm sàng cho thấy việc sử dụng đồng thời metronidazole và rượu có thể gây ra phản ứng giống disulfiram, nhưng hiện vẫn thiếu các bằng chứng về mối liên hệ này.
    • Metronidazole không ức chế enzyme acetaldehyde dehydrogenase, và do đó không làm tăng nồng độ acetaldehyde trong máu.
    • Các giải thích khả thi cho phản ứng này bao gồm những thay đổi trong hệ vi sinh đường ruột do metronidazole gây ra và các phản ứng histamine.
  • Vị kim loại trong miệng và các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa (ví dụ: buồn nôn, nôn, đau bụng)
  • Bệnh lý thần kinh ngoại biên (đặc biệt khi dùng kéo dài), độc tính trên hệ thần kinh trung ương (CNS)
• Chống chỉ định
  • Cân nhắc sử dụng cho các đối tượng sau nếu lợi ích vượt trội hơn rủi ro, vì tính an toàn trên các đối tượng này chưa được thiết lập đầy đủ:
    • Phụ nữ đang cho con bú
    • Phụ nữ mang thai
    • Trẻ em
  • Thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân có suy giảm chức năng gan

Mẹo ghi nhớ "Take the Metro To lonG BEaCH": Metronidazole điều trị Trichomonas, Giardia/Gardnerella, Bacteroides, Entamoeba, Clostridium và H. pylori.

• Nhóm thuốc
  • Dẫn xuất diaminopyrimidine: trimethoprim (TMP), pyrimethamine
  • Sulfonamide
    • Kháng sinh: sulfamethoxazole (SMX), sulfadiazine, sulfisoxazole
    • Sulfonamide không phải kháng sinh
      • Thuốc lợi tiểu: thiazide, furosemide, acetazolamide
      • Thuốc chống viêm: sulfasalazine, celecoxib
      • Sulfonylurea
      • Probenecid
• Ví dụ
  • Cotrimoxazole (TMP/SMX) đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch (IV)
  • Sulfadiazine đường uống phối hợp với pyrimethamine
  • Sulfisoxazole đường uống
• Cơ chế tác dụng
  • Ức chế quá trình tổng hợp acid folic của vi khuẩn
    • Sulfonamide ức chế dihydropteroate synthase.
    • Dẫn xuất diaminopyrimidine ức chế dihydrofolate reductase (DHFR).
      • DHFR sử dụng NADPH để khử acid dihydrofolic thành acid tetrahydrofolic (THF).
      • THF có thể chuyển hóa thành methylene-THF.
      • Methylene-THF là một cofactor quan trọng cho thymidylate synthetase, enzyme xúc tác chuyển hóa deoxyuridine monophosphate (dUMP) thành deoxythymidine monophosphate (dTMP).
  • Cả hai đều có tác dụng kìm khuẩn nhưng trở thành diệt khuẩn khi phối hợp (khóa tuần tự quá trình tổng hợp folate)
• Khả năng thâm nhập hệ thần kinh trung ương (CNS): Tốt
• Đường thải trừ: Chủ yếu qua thận (thông qua bài tiết ở ống thận)
• Chỉ định lâm sàng: Các chỉ định phổ biến bao gồm nhiễm trùng đường tiết niệu (UTI) và viêm tai giữa cấp.
  • Sulfisoxazole
    • Vi khuẩn Gram dương và vi khuẩn Gram âm
    • N. meningitidis
    • Chlamydia trachomatis
    • Nocardia asteroides
    • Toxoplasma gondii
    • Plasmodia spp.
  • TMP/SMX
    • Shigella
    • Salmonella
    • Điều trị theo kinh nghiệm cho UTI đơn giản
    • Dự phòng và điều trị P. jirovecii
    • Dự phòng toxoplasmosis
• Tác dụng không mong muốn của sulfonamide
  • Tương tác thuốc do ức chế CYP450
  • Đẩy các thuốc khác (ví dụ: warfarin) ra khỏi albumin
  • Vàng nhân não ở trẻ sơ sinh
  • Độc tính trên thận (đặc biệt là viêm thận kẽ ống thận cấp)
  • Rối loạn tiêu hóa
  • Tăng kali máu
  • Mất bạch cầu hạt
  • Thiếu máu bất sản, giảm tiểu cầu và giảm ba dòng tế bào máu
  • Gây thiếu máu tán huyết ở bệnh nhân thiếu hụt G6PD
  • Hội chứng Stevens-Johnson
  • Phản ứng quá mẫn (đặc biệt là mày đay và phát ban)
  • Nhạy cảm với ánh sáng
  • Sốt
• Tác dụng không mong muốn của dẫn xuất diaminopyrimidine
  • Thiếu máu hồng cầu to
  • Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt (có thể ngăn ngừa bằng cách dùng phối hợp acid folinic)
  • Tăng kali máu
    • Gây ra do ức chế cạnh tranh kênh natri biểu mô (ENaC) ở ống lượn xa → giảm tái hấp thu Na⁺ → giảm bài tiết K⁺
    • Bệnh nhân HIV thường bị ảnh hưởng do họ thường dùng liều trimethoprim cao hơn.
  • Tăng creatinine
    • Do giảm bài tiết qua ống thận
    • Mức lọc cầu thận (GFR) không thay đổi.
• Chống chỉ định
  • Phụ nữ mang thai
  • Trẻ em dưới 2 tháng tuổi
  • Phụ nữ đang cho con bú
  • Thận trọng khi dùng cho người bị
    • Suy gan
    • Suy thận
• Cơ chế kháng thuốc
  • Sulfonamide
    • Đột biến dihydropteroate synthase của vi khuẩn
    • Giảm hấp thu sulfonamide
    • Tăng tổng hợp acid para-aminobenzoic (PABA)

TMP gây ức chế tủy xương (Mnemonic: TMP Treats Marrow Poorly).

ROCk, PAper, SCiSSors: Các thuốc nhóm sulfa quan trọng nhất là fuROsemide, (hydro)Chlorthalidone, Probenecid, Acetazolamide, Sulfamethoxazole/Sulfadiazine, Celecoxib, Sulfasalazine và Sulfonylureas).

• Ví dụ: nitrofurantoin
• Cơ chế tác dụng: được khử bởi các nitroreductase của vi khuẩn thành các chất chuyển hóa hoạt tính → gắn vào các ribosome của vi khuẩn → làm suy giảm quá trình chuyển hóa, ức chế tổng hợp protein, DNA và RNA → gây chết tế bào (tác dụng diệt khuẩn)
• Đường thải trừ: chủ yếu qua thận , một lượng nhỏ qua phân
• Sử dụng lâm sàng
  • Các tác nhân gây bệnh đường tiết niệu
    • Vi khuẩn Gram dương: Enterococci, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus nhóm B, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis
    • Vi khuẩn Gram âm: E. coli, Enterobacter spp., Shigella spp., Salmonella spp., Citrobacter spp, Neisseria spp, Bacteroides spp., Klebsiella spp.
  • Không có hiệu quả đối với Pseudomonas và/hoặc Proteus
  • Chỉ định lâm sàng bao gồm:
    • Điều trị và dự phòng nhiễm trùng đường tiết niệu (UTIs) cấp không biến chứng (ví dụ: viêm niệu đạo, viêm bàng quang)
    • Vi khuẩn niệu không triệu chứng hoặc nhiễm trùng đường tiết niệu (UTI) có triệu chứng ở phụ nữ mang thai
    • Không nên dùng trong trường hợp (nghi ngờ) viêm đài bể thận vì nitrofurantoin không đạt được nồng độ điều trị đủ trong mô thận
• Tác dụng không mong muốn
  • Bệnh phổi do nitrofurantoin (NILD)
    • Phân loại
      • NILD cấp tính: một phản ứng quá mẫn thường xảy ra khoảng 9 ngày sau lần tiếp xúc đầu tiên
      • NILD mạn tính: một phản ứng trung gian tế bào hoặc phản ứng độc tính thường xảy ra khoảng 6 tháng sau khi bắt đầu dùng thuốc
    • Đặc điểm lâm sàng
      • NILD cấp tính: sốt, khó thở, ho và phát ban
      • NILD mạn tính: khởi phát dần dần với ho và khó thở, có thể dẫn đến xơ phổi vĩnh viễn
    • Chẩn đoán
      • Có các đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán điển hình đi kèm với việc sử dụng nitrofurantoin
      • X-quang ngực: hình ảnh đám mờ dạng lưới, thâm nhiễm phế nang hoặc kẽ hai bên, tràn dịch màng phổi
      • Thăm dò chức năng hô hấp (PFT): kiểu hạn chế, giảm khả năng khuếch tán carbon monoxide (DLCO)
      • Có thể thấy tăng bạch cầu ái toan trong huyết thanh hoặc trong mẫu rửa phế quản phế nang.
    • Chẩn đoán phân biệt: suy tim, nhiễm trùng và hội chứng suy hô hấp cấp (ARDS)
    • Điều trị: ngừng sử dụng nitrofurantoin
  • Xơ phổi (xem “NILD mạn tính”)
  • Thiếu máu tán huyết ở bệnh nhân thiếu enzyme G6PD
  • Rối loạn tiêu hóa
  • Bệnh lý thần kinh ngoại biên có thể hồi phục
• Chống chỉ định
  • Trẻ em dưới 1 tháng tuổi
  • Phụ nữ đang cho con bú
  • Phụ nữ mang thai từ tuần 38–42 hoặc trong quá trình chuyển dạ
  • Suy giảm chức năng gan
  • Suy giảm chức năng thận với độ thanh thải creatinine < 60 mL/phút

Xem phần “Điều trị” trong mục “Bệnh lao”.

• Ví dụ
  • Rifampin (rifampicin) đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch
  • Rifabutin đường uống
  • Rifaximin đường uống
  • Rifapentine đường uống
• Cơ chế tác dụng: ức chế enzyme RNA-polymerase phụ thuộc DNA của vi khuẩn → ngăn chặn quá trình phiên mã (tổng hợp mRNA) → ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn → gây chết tế bào (tác dụng diệt khuẩn)
• Đường thải trừ: qua mật
• Chỉ định lâm sàng
  • Vi khuẩn Mycobacteria
    • Bệnh lao (phối hợp với isoniazid, pyrazinamide và ethambutol)
    • Bệnh phong
      • Điều trị dài hạn thể phong lao (tuberculoid): dapsone và rifampin (rifampin giúp làm chậm sự đề kháng với dapsone)
      • Điều trị dài hạn thể phong kết nút (lepromatous): phối hợp dapsone, clofazimine và rifampin
    • Dự phòng và điều trị M. avium-intracellulare (sử dụng rifabutin)
  • Dự phòng nhiễm não mô cầu
  • Dự phòng hóa học cho những người tiếp xúc với trẻ em nhiễm H. influenzae type b
  • Rifaximin: liệu pháp hàng hai trong hội chứng não gan.
• Tác dụng không mong muốn
  • Gây đổi màu đỏ cam vô hại cho các dịch cơ thể (ví dụ: nước tiểu, nước mắt)
  • Các triệu chứng giống cúm (sốt, đau khớp; trường hợp nặng có thể gây thiếu máu tán huyết, giảm tiểu cầu và suy thận)
  • Độc tính trên gan nhẹ
  • Cảm ứng cytochrome P450 (CYP3A4, CYP2C9)
    • Gây ra một số tương tác thuốc nhẹ
    • Rifabutin được ưu tiên trong điều trị nhiễm mycobacteria ở bệnh nhân HIV vì khả năng cảm ứng CYP thấp hơn rifampin.
  • Liệu pháp ngắt quãng làm tăng nguy cơ suy thận, vì vậy các rifamycins nên được dùng hàng ngày
  • Kết quả dương tính giả khi xét nghiệm sàng lọc opiate trong nước tiểu
• Chống chỉ định
  • Phụ nữ đang cho con bú
  • Chỉ nên sử dụng trong thời kỳ mang thai nếu thật sự cần thiết
  • Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân có rối loạn chức năng gan
• Cơ chế đề kháng
  • Đột biến RNA polymerase làm giảm ái lực của các rifamycins với RNA polymerase.
  • Sự đề kháng phát triển nhanh chóng nếu dùng đơn trị liệu.

Quy tắc 6 chữ R của Rifampin: Nước tiểu đỏ hoặc cam (Red/orange urine), ức chế RNA polymerase (RNA polymerase Repression), tăng cường hoạt tính cytochrome P450 (Ramping up), và đề kháng nhanh chóng (Rapid Resistance) nếu dùng đơn độc.

Rifampin thực sự làm tăng cường (cảm ứng) cytochrome P450, trong khi rifabutin thì không.

• Cơ chế tác dụng
  • Isoniazid là một tiền thuốc và cần được chuyển hóa thành chất chuyển hóa hoạt tính bởi enzyme catalase-peroxidase của vi khuẩn (do gene KatG mã hóa).
  • Ngăn chặn quá trình tổng hợp thành tế bào bằng cách ức chế tổng hợp acid mycolic
• Khả năng thâm nhập hệ thần kinh trung ương (CNS): thay đổi tùy trường hợp
• Chuyển hóa: chủ yếu tại gan
  • INH được chuyển hóa thành nhiều chất chuyển hóa khác nhau (ví dụ: thông qua quá trình acetyl hóa), một số trong đó có độc tính trên gan (ví dụ: hydrazine, acetylhydrazine).
  • Enzyme chuyển hóa chính: N-acetyltransferase (NAT): tham gia vào quá trình hình thành chất chuyển hóa và trung hòa sau đó
  • Tốc độ acetyl hóa của NAT được quyết định bởi di truyền.
    • Những cá thể acetyl hóa chậm: thời gian bán thải cao hơn do thiếu NAT tại gan → tăng nguy cơ độc tính do thuốc
    • Những cá thể acetyl hóa nhanh: thời gian bán thải của thuốc hoạt tính thấp hơn → cần dùng liều cao hơn để đạt được nồng độ trong máu tương đương so với những cá thể acetyl hóa chậm
  • Ức chế các isoform của cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19 và CYP3A4)
• Đường thải trừ: thải trừ qua thận sau khi chuyển hóa tại gan
• Sử dụng lâm sàng:
  • Điều trị lao (TB) (phối hợp với rifampin, pyrazinamide và ethambutol)
  • Là thuốc duy nhất có thể được dùng làm dự phòng đơn trị liệu chống lao
• Tác dụng không mong muốn
  • Độc tính trên gan (viêm gan do thuốc)
  • Toan chuyển hóa tăng khoảng trống anion
  • Lupus ban đỏ do thuốc
  • Liều cao INH có thể gây ra các cơn co giật kháng benzodiazepine
  • Thiếu hụt Vitamin B₆: INH nên được dùng kèm với pyridoxine để tránh thiếu hụt vitamin B₆.
    • Bệnh lý thần kinh ngoại biên do tích tụ S-adenosylmethionine
    • Thiếu máu hồng cầu hình hạt sắt, thiếu máu bất sản, giảm tiểu cầu
    • Bệnh Pellagra
• Chống chỉ định
  • Chỉ nên sử dụng trong thai kỳ nếu thực sự cần thiết
  • Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận và/hoặc gan
• Cơ chế kháng thuốc: đột biến gây giảm KatG → giảm biểu hiện của catalase-peroxidase → giảm hoặc không tạo ra INH có hoạt tính sinh học

Ghi nhớ: INH gây độc cho các neuron thần kinh và tế bào gan (INH Is Not Healthy In Neurons and Hepatocytes).

Độc tính thần kinh có thể được ngăn ngừa bằng cách bổ sung pyridoxine (vitamin B6).

• Cơ chế tác dụng
  • Chưa được hiểu rõ hoàn toàn
    • Tiền thuốc: được chuyển hóa thành dạng hoạt động là axit pyrazinoic
    • Hiệu quả nhất ở pH acid (ví dụ: trong các phagolysosome có tính acid)
  • Tác dụng diệt khuẩn
• Khả năng thâm nhập hệ thần kinh trung ương: chỉ khi màng não bị viêm
• Đường thải trừ: thải trừ qua thận sau khi chuyển hóa tại gan
• Chỉ định lâm sàng: M. tuberculosis
• Tác dụng không mong muốn
  • Tăng acid uric máu
  • Độc tính trên gan
• Chống chỉ định
  • Cân nhắc sử dụng cho phụ nữ mang thai và cho con bú chỉ khi lợi ích vượt trội hơn rủi ro
  • Suy gan
  • Gout cấp
• Cơ chế kháng thuốc: đột biến ở gen RpsA mã hóa cho protein ribosome S1

• Cơ chế tác dụng: ức chế arabinosyltransferase → ↓ polyme hóa carbohydrate → ngăn chặn tổng hợp thành tế bào của vi khuẩn mycobacteria (tác dụng kìm khuẩn)
• Khả năng thâm nhập hệ thần kinh trung ương: chỉ khi màng não bị viêm
• Đường thải trừ: chủ yếu qua thận
• Chỉ định lâm sàng
  • Điều trị M. tuberculosis (phối hợp với isoniazid, rifampin và pyrazinamide)
  • Điều trị M. avium-intracellulare
    • Phối hợp với azithromycin hoặc clarithromycin
    • Có thể phối hợp thêm ciprofloxacin hoặc rifabutin
• Tác dụng không mong muốn
  • Bệnh lý thần kinh thị giác gây giảm thị lực và mù màu đỏ-xanh, có thể dẫn đến mù lòa không hồi phục
  • Kháng thuốc phát triển nhanh nếu dùng đơn trị liệu
  • Tăng acid uric máu
• Chống chỉ định
  • Chống chỉ định ở những bệnh nhân không có khả năng thông báo về các thay đổi thị giác
  • Chống chỉ định ở bệnh nhân bị viêm dây thần kinh thị giác
  • Chỉ cân nhắc sử dụng cho các đối tượng sau nếu lợi ích vượt trội hơn rủi ro, vì tính an toàn chưa được thiết lập đầy đủ
    • Trẻ em < 13 tuổi
    • Phụ nữ mang thai
    • Phụ nữ đang cho con bú
• Cơ chế kháng thuốc: đột biến gene EmbCAB mã hóa cho arabinosyltransferase

Ghi nhớ: EYEthambutol: Ethambutol gây bệnh lý thần kinh thị giác.

• Cơ chế tác dụng
  • Là chất đối kháng cạnh tranh với axit para-aminobenzoic (PABA) đối với enzyme dihydropteroate synthetase → ức chế tổng hợp axit dihydrofolic
  • Tác dụng kìm khuẩn và diệt khuẩn yếu
  • Cấu trúc khác với các sulfonamid nhưng có cơ chế tác dụng tương tự
• Đường thải trừ: chủ yếu qua thận
• Chỉ định lâm sàng
  • M. leprae: bệnh phong củ và phong hạt
  • Viêm phổi do P. jiroveci
    • Dự phòng
    • Điều trị: phối hợp với trimethoprim (TMP) như một phương án thay thế cho trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP/SMX)
  • Viêm da dạng herpes
  • Phương án thay thế cho phối hợp sulfadiazine và pyrimethamine trong điều trị bệnh Toxoplasmosis
  • Phối hợp với pyrimethamine như một phương án thay thế cho điều trị sốt rét kháng chloroquine
• Tác dụng không mong muốn
  • Tình trạng methemoglobin máu
  • Kích thích gây thiếu máu tán huyết ở bệnh nhân thiếu hụt G6PD
  • Mất bạch cầu hạt
  • Rối loạn tiêu hóa
  • Bệnh lý thần kinh ngoại biên
• Chống chỉ định
  • Thiếu hụt G6PD
  • Cân nhắc sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú chỉ khi lợi ích vượt trội hơn rủi ro
  • Thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận và/hoặc gan
• Cơ chế kháng thuốc: đột biến gen folP1 mã hóa cho dihydropteroate synthase

	Chống chỉ định tuyệt đối	Chống chỉ định tương đối	An toàn khi sử dụng
Trẻ em	nhóm Tetracycline: < 8 tuổi (ngoại trừ doxycycline) nhóm Glycylcycline: < 8 tuổi Chloramphenicol nhóm Fluoroquinolone Sulfonamide và diaminopyrimidine: < 2 tuổi nhóm Nitrofuran: < 1 tháng tuổi Ethambutol: trẻ nhỏ không có khả năng báo cáo các thay đổi về thị giác	Polymyxin: < 2 tuổi Streptogramin: < 16 tuổi nhóm Nitroimidazole Ethambutol: < 13 tuổi nhóm Macrolide Erythromycin: < 12 tuổi Clarithromycin và azithromycin: < 6 tháng tuổi	nhóm beta-lactam Epoxide nhóm Lipopeptide nhóm Glycopeptide nhóm Aminoglycoside nhóm Lincosamide nhóm Oxazolidinone nhóm Rifamycin Isoniazid Pyrazinamide Dapsone
Phụ nữ mang thai	nhóm Aminoglycoside nhóm Tetracycline nhóm Glycylcycline Chloramphenicol nhóm Fluoroquinolone Sulfonamide kết hợp diaminopyrimidine nhóm Macrolide (clarithromycin và erythromycin estolate )	nhóm Lincosamide: tam cá nguyệt thứ 1 nhóm Oxazolidinone nhóm Nitrofuran nhóm Rifamycin Isoniazid Pyrazinamide Ethambutol Dapsone nhóm Glycopeptide Polymyxin Streptogramin nhóm Nitroimidazole	nhóm beta-lactam Epoxide nhóm Lipopeptide nhóm Macrolide (azithromycin và erythromycin )
Phụ nữ cho con bú	nhóm Aminoglycoside nhóm Tetracycline nhóm Glycylcycline nhóm Lincosamide Chloramphenicol nhóm Fluoroquinolone Sulfonamide kết hợp diaminopyrimidine nhóm Nitrofuran nhóm Rifamycin	nhóm Macrolide nhóm Oxazolidinone nhóm Nitroimidazole Pyrazinamide Ethambutol Dapsone nhóm Glycopeptide Epoxide Streptogramin	nhóm beta-lactam nhóm Lipopeptide Polymyxin Isoniazid
Bệnh nhân suy thận	Epoxide nhóm Aminoglycoside nhóm Tetracycline Sulfonamide kết hợp diaminopyrimidine nhóm Nitrofuran	Polymyxin Chloramphenicol nhóm Fluoroquinolone Isoniazid Dapsone nhóm Macrolide (clarithromycin)	nhóm beta-lactam nhóm Glycopeptide nhóm Lipopeptide nhóm Lincosamide Streptogramin nhóm Oxazolidinone nhóm Nitroimidazole nhóm Rifamycin Pyrazinamide Ethambutol nhóm Macrolide (erythromycin và azithromycin)
Bệnh nhân suy gan	nhóm Tetracycline nhóm Macrolide (azithromycin và clarithromycin) Sulfonamide kết hợp diaminopyrimidine nhóm Nitrofuran Pyrazinamide	nhóm Glycylcycline nhóm Macrolide (erythromycin) Chloramphenicol nhóm Fluoroquinolone nhóm Nitroimidazole nhóm Rifamycin Isoniazid Dapsone	nhóm beta-lactam nhóm Glycopeptide Epoxide nhóm Lipopeptide Polymyxin nhóm Aminoglycoside nhóm Lincosamide Streptogramin nhóm Oxazolidinone Ethambutol

Để đảm bảo an toàn cho Trẻ em, các thuốc sau đây bị Chống chỉ định: Sulfonamides, Fluoroquinolones, Clarithromycin, Tetracyclines, và Chloramphenicol bị chống chỉ định ở trẻ em.

Vì sự an toàn cho trẻ: Chloramphenicol, Tetracyclines, Clarithromycin, Sulfonamides, Aminoglycosides, và Fluoroquinolones bị chống chỉ định trong thai kỳ.

Chúng tôi liệt kê các chống chỉ định quan trọng nhất. Danh sách này không bao gồm tất cả các trường hợp.

Liệu pháp kháng sinh kinh nghiệm

Liệu pháp kháng sinh kinh nghiệm là việc lựa chọn kháng sinh bao phủ các tác nhân gây bệnh có khả năng cao nhất trước khi biết được kết quả định danh vi sinh vật và/hoặc đặc điểm kháng thuốc.

Chỉ định

• Nhiễm trùng do vi khuẩn có nguy cơ đe dọa tính mạng (ví dụ: viêm màng não, nhiễm trùng huyết) và/hoặc có thể gây ra các biến chứng nặng (ví dụ: viêm khớp nhiễm khuẩn) nếu việc điều trị bị trì hoãn cho đến khi xác định chính xác tác nhân gây bệnh.
• Các tình trạng nhiễm trùng thường được điều trị theo kinh nghiệm
  • Não: viêm màng não, áp xe não
  • Phổi: viêm phổi, áp xe phổi
  • Da: viêm mô tế bào, viêm cân mạc hoại tử, nhiễm trùng vết mổ
  • Xương và/hoặc khớp: viêm tủy xương, viêm khớp nhiễm khuẩn
  • Đường hô hấp: viêm xoang mũi do vi khuẩn, viêm amidan, viêm họng
  • Tim: viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn
  • Đường tiêu hóa: kiết lỵ, viêm phúc mạc tự phát do vi khuẩn
  • Thận và cơ quan sinh dục: nhiễm trùng đường tiết niệu (ví dụ: viêm bể thận, viêm tuyến tiền liệt, tiết dịch sinh dục)
  • Bất kỳ nguyên nhân nào gây nhiễm trùng huyết

Lựa chọn liệu pháp kháng sinh kinh nghiệm

Tập trung vào các tác nhân gây bệnh có khả năng cao nhất, đồng thời cân nhắc các yếu tố có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc được chọn:

• Yếu tố vật chủ
  • Hoàn cảnh nhiễm trùng
    • Nhiễm trùng cộng đồng so với nhiễm trùng bệnh viện
    • Nếu là nhiễm trùng bệnh viện: khoa thường so với đơn vị hồi sức tích cực (ICU)
    • Vị trí địa lý
    • Sự khác biệt giữa các bệnh viện
  • Vị trí nhiễm trùng
    • Các bệnh lý nhiễm trùng cụ thể thường do một số tác nhân nhất định gây ra (ví dụ: nhiễm trùng đường tiết niệu thường do E. coli gây ra nhiều nhất
    • Một số vị trí khó tiếp cận bởi kháng sinh, đòi hỏi phải sử dụng liều cao hơn/tần suất nhiều hơn, thời gian điều trị kéo dài hơn, phối hợp nhiều loại kháng sinh và/hoặc sử dụng các kháng sinh có khả năng xuyên qua hàng rào máu não.
      • Viêm màng não/viêm não: hàng rào máu não
      • Viêm tuyến tiền liệt mạn tính, nhiễm trùng nội nhãn: mao mạch không có lỗ thủng (mao mạch kín)
      • Áp xe: thành dày, pH axit, các enzyme thủy phân trong khoang áp xe
      • Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn: khả năng thâm nhập kém vào các sùi
      • Viêm tủy xương: đoạn xương chết vô mạch
  • Chống chỉ định tương đối (xem phần “Chống chỉ định” ở trên)
    • Trẻ em, phụ nữ mang thai, phụ nữ đang cho con bú
    • Người có bệnh lý nền và/hoặc bệnh đồng mắc
      • Dị ứng
      • Suy giảm miễn dịch
  • Tiền sử điều trị kháng sinh
• Yếu tố thuốc
  • Đường dùng thuốc
  • Độc tính của kháng sinh
  • Tương tác thuốc
  • Chi phí kháng sinh

Các nguyên tắc hướng dẫn khác

• Leo thang liệu pháp kháng sinh
  • Mở rộng phổ kháng sinh khi các triệu chứng lâm sàng không cải thiện và/hoặc nếu tác nhân gây bệnh vẫn tồn tại
  • Kháng sinh phổ rộng có hiệu quả chống lại cả vi khuẩn gram dương và vi khuẩn gram âm.
  • Các ví dụ bao gồm:
    • Aminopenicillins phối hợp với chất ức chế β-lactamase
    • Penicillins kháng trực khuẩn mủ xanh
    • Carbapenems
    • Cephalosporin thế hệ 3, 4 và 5
    • Fluoroquinolones thế hệ 3 và 4
    • Tetracyclines
    • Macrolides
    • Chloramphenicol
• Hạ bậc liệu pháp kháng sinh: Một phác đồ kháng sinh phổ hẹp, đặc hiệu hơn sẽ được bắt đầu sau khi đã biết tác nhân gây bệnh cũng như đặc điểm kháng và nhạy cảm của nó.

Cần cấy máu trước khi bắt đầu liệu pháp kháng sinh kinh nghiệm.

Liệu pháp kháng sinh điều trị đích

• Liệu pháp kháng sinh điều trị đích được lựa chọn dựa trên kết quả nuôi cấy và kháng sinh đồ.
• Mục tiêu là giảm nguy cơ độc tính của điều trị, ngăn ngừa sự phát triển của kháng thuốc và giảm chi phí điều trị
• Thường sử dụng các thuốc phổ hẹp để tối đa hóa hiệu quả và giảm nguy cơ tác dụng phụ

Kháng sinh dự phòng

• Kháng sinh thường được sử dụng để dự phòng nhiễm trùng trong các tình huống sau:
  • Bệnh nhân suy giảm miễn dịch (ví dụ: HIV, suy giảm miễn dịch, giảm bạch cầu hạt)
  • Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn (xem “Dự phòng viêm nội tâm mạc”)
  • Trước và/hoặc sau các thủ thuật ngoại khoa (ví dụ: dùng cefazolin chu phẫu để ngăn ngừa nhiễm trùng vết mổ)
  • Dự phòng sau phơi nhiễm (ví dụ: doxycycline dự phòng sốt rét, rifampin dự phòng viêm màng não do vi khuẩn)