Thiếu máu Diamond-Blackfan

TÓM TẮT

Tỷ lệ mắc – Thiếu máu Diamond-Blackfan (DBA) là một bệnh lý aplasia hồng cầu bẩm sinh, thường khởi phát ở trẻ sơ sinh hoặc trẻ nhỏ. Đây là một rối loạn hiếm gặp với tỷ lệ mắc ước tính khoảng 5 trường hợp trên 1 triệu trẻ sinh ra sống (Xem mục ‘Dịch tễ học’ ở dưới).

Di truyền – Nguyên nhân phổ biến nhất của DBA là do đột biến gen mã hóa protein ribosome 19 (RPS19), được tìm thấy ở khoảng 25% bệnh nhân. Các biến thể bệnh lý khác cũng đã được xác định, bao gồm đột biến, mất đoạn và thay đổi số lượng bản sao (copy number variations) trong các gen mã hóa các đơn vị ribosome lớn và nhỏ. Một số ít trường hợp liên quan đến các gen khác (Xem mục ‘Di truyền và bệnh sinh’ ở dưới).

Kết quả xét nghiệm – Các phát hiện xét nghiệm điển hình của DBA bao gồm (xem mục ‘Kết quả xét nghiệm’ ở dưới):

• Thiếu máu đẳng sắc, thường là hồng cầu to, đi kèm giảm số lượng hồng cầu lưới
• Số lượng bạch cầu và tiểu cầu thường bình thường
• Có dấu hiệu tăng sinh hồng cầu do stress (ví dụ: tăng hemoglobin bào thai [Hgb F] và tăng biểu hiện kháng nguyên hồng cầu i)
• Tăng nồng độ adenosine deaminase hồng cầu (eADA)
• Tủy xương có độ tế bào bình thường nhưng giảm mạnh hoặc không có các tế bào tiền thân dòng hồng cầu

Triệu chứng thực thể – Các bất thường bẩm sinh đi kèm xuất hiện ở tối đa 50% bệnh nhân DBA, bao gồm (bảng 2) (xem mục ‘Đặc điểm thực thể’ ở dưới):

• Bất thường vùng hàm mặt
• Bất thường vùng cổ
• Bất thường ngón cái
• Bất thường hệ tiết niệu – sinh dục
• Bất thường hệ tim mạch – hô hấp
• Suy tuyến sinh dục
• Khuyết tật trí tuệ
• Các bất thường khung xương khác

Đánh giá chẩn đoán – Đánh giá xét nghiệm ban đầu cho bệnh nhân nghi ngờ DBA bao gồm các nội dung sau và nên được thực hiện trước khi truyền máu (xem mục ‘Đánh giá xét nghiệm’ ở dưới):

• Tổng phân tích tế bào máu kèm các chỉ số hồng cầu và xem xét phết máu ngoại vi
• Đếm số lượng hồng cầu lưới
• Đo nồng độ Hgb bào thai (ví dụ: bằng phương pháp điện di Hgb)
• Đo hoạt độ eADA

Đối với những bệnh nhân có nghi ngờ lâm sàng cao về DBA, chúng tôi đề xuất thực hiện xét nghiệm di truyền để tìm các đột biến gen liên quan đến DBA (Xem mục ‘Xét nghiệm di truyền’ ở dưới).

Chẩn đoán – DBA điển hình được chẩn đoán khi hội đủ tất cả các tiêu chuẩn sau (xem mục ‘Tiêu chuẩn chẩn đoán’ ở dưới):

• Khởi phát thiếu máu trước 1 tuổi
• Thiếu máu hồng cầu to và không có các giảm dòng tế bào máu đáng kể khác
• Giảm số lượng hồng cầu lưới
• Độ tế bào tủy bình thường nhưng nghèo tế bào tiền thân dòng hồng cầu

Chẩn đoán DBA không điển hình có thể được đưa ra nếu bệnh nhân có đột biến gen liên quan đến DBA nhưng không đáp ứng đủ các tiêu chuẩn chẩn đoán DBA điển hình. Chẩn đoán có khả năng cao (probable diagnosis) có thể dựa trên các đặc điểm hỗ trợ khác, như được tóm tắt trong bảng (bảng 3) (Xem mục ‘Tiêu chuẩn chẩn đoán’ ở dưới).

Sau khi xác định chẩn đoán DBA, cần thực hiện thêm siêu âm thận và siêu âm tim để đánh giá các bất thường bẩm sinh đi kèm (Xem mục ‘Xét nghiệm bổ sung’ ở dưới).

Chẩn đoán phân biệt – Chẩn đoán phân biệt bao gồm: thiếu máu do giảm hồng cầu lưới thoáng qua ở trẻ em (TEC) (bảng 1); các hội chứng suy tủy di truyền khác (ví dụ: thiếu máu Fanconi, hội chứng Shwachman-Diamond và loạn dưỡng chất sừng bẩm sinh – dyskeratosis congenita), những bệnh này thường có giảm nhiều dòng tế bào máu; và hội chứng tủy-tụy Pearson (Xem mục ‘Chẩn đoán phân biệt’ ở dưới).

Điều trị – Các phương pháp điều trị chính cho DBA là glucocorticoids và truyền máu. Ghép tế bào tạo máu (HCT) đã được áp dụng thành công cho những bệnh nhân kháng steroid. Tiếp cận điều trị tổng quát như sau (sơ đồ 1) (xem mục ‘Điều trị’ ở dưới):

• Trẻ dưới 1 tuổi – Trẻ được duy trì bằng liệu pháp truyền máu. Liệu pháp glucocorticoid thường được trì hoãn cho đến sau 1 tuổi do nguy cơ cao gặp tác dụng phụ ở trẻ nhỏ (Xem mục ‘Liệu pháp truyền máu’ ở dưới).
• Trẻ từ 1 tuổi trở lên – Đối với trẻ ≥1 tuổi, chúng tôi đề xuất liệu pháp glucocorticoid là lựa chọn điều trị hàng đầu (Khuyến cáo 2C). Liều khởi đầu thông thường của prednisolone đường uống là 2 mg/kg/ngày, chia làm một hoặc hai lần. Ở những bệnh nhân đáp ứng với steroid, kết quả thường thấy rõ trong vòng 1 đến 2 tuần, sau đó có thể bắt đầu lộ trình giảm liều. Glucocorticoids được giảm dần trong 8 đến 12 tuần, với mục tiêu đạt liều ≤0,5 mg/kg/ngày hoặc ≤1 mg/kg cách ngày, và duy trì nồng độ Hgb mục tiêu từ 8 đến 10 g/dL (Xem mục ‘Glucocorticoid’ ở dưới).
• Bệnh nhân kháng steroid – Đối với những bệnh nhân không đáp ứng hoặc gặp tác dụng phụ không thể chấp nhận được từ glucocorticoids, chúng tôi đề xuất liệu pháp truyền máu mãn tính (Khuyến cáo 2C). Bệnh nhân được truyền máu để duy trì nồng độ Hgb ≥8 g/dL, thường yêu cầu truyền mỗi 4 đến 6 tuần. Để tránh hiện tượng mẫn cảm hồng cầu và phản ứng truyền máu, cần định nhóm máu hồng cầu chi tiết và sử dụng máu đã lọc bạch cầu. HCT đã được áp dụng thành công cho bệnh nhân kháng steroid, như đã thảo luận chi tiết ở phần riêng (Xem mục ‘Liệu pháp truyền máu’ ở dưới và “Ghép tế bào tạo máu (HCT) cho các hội chứng suy tủy di truyền (IBMFS)”, phần ‘Thiếu máu Diamond-Blackfan’).

Tiên lượng – Khoảng 40% bệnh nhân phụ thuộc steroid, 40% phụ thuộc truyền máu và 20% thuyên giảm khi đến 25 tuổi. Trong hầu hết các trường hợp, sự thuyên giảm này là ổn định (Xem mục ‘Tiên lượng’ ở dưới).

Các biến chứng lâu dài có thể bao gồm (xem mục ‘Biến chứng lâu dài’ ở dưới):

• Ác tính – DBA có liên quan đến xu hướng dễ mắc ung thư. Các bệnh lý ác tính đi kèm bao gồm bạch cầu cấp dòng tủy (AML); hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS); và các khối u đặc như ung thư đại trực tràng, sarcoma tạo xương và ung thư vú (Xem mục ‘Xu hướng mắc ung thư’ ở dưới).
• Rối loạn nội tiết – Rối loạn nội tiết thường gặp ở bệnh nhân DBA, bao gồm thấp còi, suy tuyến thượng thận, suy tuyến sinh dục, suy giáp, thiếu vitamin D và bệnh lý xương. Một số biến chứng là do đặc thù của bệnh, trong khi số khác là hệ quả của việc điều trị glucocorticoid kéo dài (Xem mục ‘Rối loạn nội tiết’ ở dưới).
• Quá tải sắt – Bệnh nhân điều trị bằng liệu pháp truyền máu mãn tính có nguy cơ bị quá tải sắt do truyền máu (Xem “Tiếp cận bệnh nhân nghi ngờ quá tải sắt”, phần ‘Quá tải sắt do truyền máu’ và “Loại bỏ sắt: Lựa chọn thuốc, liều lượng và tác dụng phụ”).