Nghiên cứu hiệp hội di truyền và GWAS: Nguyên lý và ứng dụng

TÓM TẮT

Ngoài những ứng dụng lâm sàng tiềm năng, kết quả từ các nghiên cứu tương quan toàn hệ gen (GWAS) còn giúp làm sáng tỏ các cơ chế sinh lý bệnh mới. Nhiều nguyên tắc đã được đề xuất để không chỉ dừng lại ở việc xác định các đa hình đơn nucleotide (SNP) mà còn định nghĩa ý nghĩa chức năng của chúng. Điều này có thể bao gồm: tái giải trình tự mục tiêu, nghiên cứu SNP trên các quần thể khác để xác định và thu hẹp vùng mất cân bằng liên kết, khám phá chức năng phiên mã của gen và điều hòa biểu hiện gen (epigenetic regulation), cũng như sử dụng các hệ thống mô hình và mô hình tế bào để đánh giá sâu hơn các biến thể gây bệnh tiềm năng 87. Thách thức trong việc phân tích mối tương quan giữa kiểu gen và kiểu hình đòi hỏi một quá trình đánh giá nghiêm ngặt.

TỔNG KẾT

Định nghĩa – Các nghiên cứu tương quan di truyền nhằm xác định thành phần di truyền đóng góp vào nguy cơ mắc các rối loạn phức tạp không theo quy luật Mendel. Giả định cơ bản về các yếu tố di truyền quyết định bệnh lý phức tạp là: nguy cơ tổng thể của bệnh được quyết định bởi sự kết hợp của nhiều biến thể di truyền phổ biến (mỗi biến thể có tác động nhỏ) và các tác động từ môi trường. Tiếp cận theo gen ứng viên (candidate gene approach) là lựa chọn một biến thể di truyền tiềm năng và tìm kiếm gen này ở nhóm bệnh và nhóm chứng. Tiếp cận toàn hệ gen (nghiên cứu tương quan toàn hệ gen [GWAS]) tìm kiếm sự tương quan giữa hàng triệu biến thể với tình trạng bệnh lý đang được quan tâm (hình 1). Phương pháp này mang tính bổ trợ cho các tiếp cận giải trình tự toàn bộ vùng exome. (Xem thêm phần ‘Thuật ngữ và thiết kế nghiên cứu’ ở dưới.)

Giải thích sự biến thiên trong các đặc điểm phức tạp – GWAS đã xác định được một số đa hình đơn nucleotide (SNP) có ý nghĩa liên quan đến bệnh lý, tuy nhiên vẫn còn những tranh luận về mức độ biến thiên mà các SNP này giải thích được (tức là liệu có tồn tại “tính di truyền bị bỏ sót” [missing heritability] hay không). Điểm nguy cơ đa gen (Polygenic risk scores) được thảo luận trong một phần riêng. (Xem thêm ‘Các yếu tố di truyền quyết định đặc điểm phức tạp’ ở dưới và “Nguyên lý di truyền đặc điểm phức tạp”, phần ‘Điểm nguy cơ đa gen’.)

Đánh giá giá trị của GWAS – Cần đánh giá giá trị của GWAS thông qua việc xem xét các sai số tiềm tàng liên quan đến xác định kiểu hình (phenotyping), xác định kiểu gen (genotyping), sự khác biệt về tổ tiên giữa nhóm bệnh và nhóm chứng, và các yếu tố so sánh đa chiều. Việc kiểm tra phân bố alen theo trạng thái cân bằng Hardy-Weinberg và tìm kiếm sự nhất quán giữa các nghiên cứu cũng là những lưu ý quan trọng. (Xem thêm ‘Đánh giá giá trị nghiên cứu’ ở dưới.)

Ý nghĩa lâm sàng – Việc hiểu rõ mức độ nguy cơ từ một biến thể gen cụ thể phụ thuộc vào mô hình di truyền liên quan. Hiện nay, các biến thể di truyền ngày càng được kết hợp vào các điểm nguy cơ đa gen để giúp dự đoán nguy cơ mắc bệnh, tiên lượng hoặc khả năng đáp ứng điều trị; các điểm nguy cơ này có thể bao gồm từ hàng trăm đến hàng triệu SNP. Những vấn đề đặt ra khi áp dụng kết quả nghiên cứu tương quan di truyền vào thực hành lâm sàng bao gồm: ảnh hưởng đến khả năng dự đoán, mức độ tác động tuyệt đối so với tác động tương đối, khả năng áp dụng cho từng bệnh nhân cụ thể, và liệu thông tin di truyền đó có mang lại lợi ích cho bệnh nhân hay không. (Xem thêm ‘Giải thích kết quả GWAS’ và ‘Ứng dụng lâm sàng’ ở dưới.)