TÓM TẮT
Các thể phenylketonuria (PKU) – Enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH) tại gan xúc tác quá trình chuyển đổi phenylalanine thành tyrosine (hình 1). PKU là một rối loạn di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. Hầu hết các trường hợp PKU gây ra bởi sự thiếu hụt PAH, dẫn đến tăng nồng độ phenylalanine và các chất chuyển hóa của nó là phenylacetate và phenyllactate trong máu và nước tiểu. Nồng độ tyrosine thường ở mức bình thường hoặc gần bình thường. Khoảng 2% bệnh nhân tăng phenylalanine máu (NPA) có khiếm khuyết trong chuyển hóa tetrahydrobiopterin (BH4) – một cofactor cần thiết cho hoạt tính của PAH. (Xem thêm ‘Sinh lý bệnh’ ở dưới.)
Thiếu hụt enzyme hoàn toàn dẫn đến thể phenylketonuria điển hình (PKU; nồng độ phenylalanine trong huyết thanh khi không điều trị >1200 micromol/L [20 mg/dL]) và tăng phenylketones trong nước tiểu.
Còn hoạt tính enzyme tồn dư gây ra các thể sau:
- PKU mức độ trung bình (nồng độ phenylalanine từ 900 đến 1200 micromol/L)
- PKU mức độ nhẹ (600 đến 900 micromol/L)
- NPA mức độ nhẹ (360 đến 600 micromol/L)
- HPA nhẹ lành tính không cần điều trị (120 đến 360 micromol/L)
Đặc điểm lâm sàng:
- Thiếu hụt PAH – Trẻ sơ sinh không có triệu chứng trước khi bắt đầu cho ăn các thực phẩm chứa phenylalanine (ví dụ: sữa mẹ hoặc sữa công thức tiêu chuẩn). Nếu không được phát hiện qua sàng lọc sơ sinh, bệnh PKU khởi phát âm thầm và có thể không gây triệu chứng cho đến giai đoạn nhũ nhi. Ở những bệnh nhân không được điều trị, dấu hiệu điển hình của bệnh là chậm phát triển trí tuệ không hồi phục, co giật, bất thường về hành vi, tật đầu nhỏ và các bệnh lý về da (phát ban chàm, giảm sắc tố da) do NPA. Các biểu hiện khác bao gồm bất thường về dáng đi, tư thế ngồi và tư thế đứng. Cơ thể và nước tiểu có thể có mùi “hôi như chuột” do tăng nồng độ acid phenylacetic. Nếu không hạn chế chế độ ăn, tình trạng suy giảm nhận thức sẽ trầm trọng hơn trong giai đoạn myelin hóa ở thời thơ ấu khi tiếp xúc ngày càng nhiều với phenylalanine qua chế độ ăn, nhưng sẽ ổn định khi quá trình trưởng thành của não hoàn tất. (Xem thêm ‘Đặc điểm lâm sàng’ ở dưới.)
- Thiếu hụt Tetrahydrobiopterin (BH4) – Bệnh nhân thiếu hụt BH4 thường có các biểu hiện liên quan đến HPA và/hoặc thoái hóa thần kinh tiến triển trong giai đoạn nhũ nhi do giảm sản xuất các chất dẫn truyền thần kinh gồm dopamine, epinephrine, norepinephrine và serotonin. Bệnh nhân không được điều trị thường tử vong trước một tuổi.
Chẩn đoán:
- Thiếu hụt PAH – Chẩn đoán PKU dựa trên kết quả tăng nồng độ phenylalanine trong huyết thanh (thường >20 mg/dL [1200 micromol/L] ở bệnh nhân thiếu hụt PAH hoàn toàn). Phân tích phân tử được sử dụng để xác nhận PKU thông qua việc định danh các đột biến PAH, đồng thời dùng để phát hiện người mang gen hoặc chẩn đoán trước sinh cho các gia đình đã biết đột biến. (Xem thêm ‘Chẩn đoán’ ở dưới.)
- Thiếu hụt Tetrahydrobiopterin (BH4) – Chẩn đoán thiếu hụt BH4 được xác nhận bằng việc tăng nồng độ biopterin hoặc neopterin trong máu, nước tiểu hoặc dịch não tủy; giảm hoạt tính dihydropteridine reductase (DHPR) trong hồng cầu và/hoặc tăng các chất chuyển hóa của chất dẫn truyền thần kinh trong dịch não tủy. (Xem thêm ‘Chẩn đoán thiếu hụt BH4’ ở dưới.)
Xử trí:
- Hạn chế chế độ ăn – Phương pháp điều trị chính trong PKU vẫn là hạn chế phenylalanine trong chế độ ăn, mặc dù liệu pháp enzyme sử dụng pegvaliase đã được phê duyệt cho bệnh nhân PKU trưởng thành. Liệu pháp ăn kiêng yêu cầu sử dụng các thực phẩm y tế, bao gồm các chế phẩm protein thay thế không chứa phenylalanine. Việc hạn chế chế độ ăn nên được bắt đầu sớm nhất có thể ở trẻ sơ sinh mắc PKU có nồng độ phenylalanine trong máu >7 đến 10 mg/dL (420 đến 600 micromol/L). Cần loại trừ thiếu hụt BH4 trước khi bắt đầu hạn chế chế độ ăn thông qua phân tích hoạt tính DHPR trong vết máu khô và nồng độ biopterin/neopterin trong nước tiểu khô. Việc duy trì hạn chế chế độ ăn suốt đời là cần thiết để đạt được kết quả tối ưu. (Xem thêm ‘Hạn chế chế độ ăn’ ở dưới.)
- Điều trị nội khoa – Đối với người lớn và trẻ em mắc PKU mức độ nhẹ đến trung bình, một dạng tổng hợp của BH4 gọi là sapropterin có thể được sử dụng phối hợp với hạn chế chế độ ăn để điều trị tăng phenylalanine máu. Một hoạt chất thứ hai là sepiapterin đã được cơ quan quản lý tại Hoa Kỳ phê duyệt cho cùng chỉ định ở trẻ em trên một tháng tuổi và người lớn mắc PKU, tuy nhiên cần thêm dữ liệu về cách sử dụng tối ưu. (Xem thêm ‘Điều trị nội khoa’ ở dưới.)
Đối với bệnh nhân thiếu hụt BH4, các tiền chất chất dẫn truyền thần kinh như L-dopa, carbidopa và serotonin cũng được cung cấp. (Xem thêm ‘Điều trị thiếu hụt BH4’ ở dưới.) - Theo dõi – Nồng độ phenylalanine và tyrosine trong máu cần được theo dõi thường xuyên, đặc biệt là trong giai đoạn nhũ nhi. Khoảng cách theo dõi có thể kéo dài dần theo tuổi. Các hướng dẫn khuyến cáo xét nghiệm hàng tuần trong năm đầu đời, hai lần một tháng từ 1 đến 12 tuổi và hàng tháng sau 12 tuổi. (Xem thêm ‘Theo dõi’ ở dưới.)
Tiên lượng – Điều trị bằng chế độ ăn có thể đảo ngược tất cả các dấu hiệu của PKU, ngoại trừ những tổn thương nhận thức đã xảy ra. (Xem thêm ‘Tiên lượng’ ở dưới.)
Bệnh lý phôi thai do phenylalanine – Tiếp xúc với nồng độ phenylalanine trong huyết thanh tăng cao trong giai đoạn sớm của sự phát triển thai nhi có thể dẫn đến bệnh lý phôi thai do phenylalanine (bất kể thai nhi có mắc PKU hay không). Tình trạng này đặc trưng bởi hạn chế tăng trưởng trong tử cung, chậm phát triển trí tuệ, tật đầu nhỏ và dị tật tim. Bệnh lý phôi thai do phenylalanine có thể được phòng ngừa bằng cách hạn chế phenylalanine trong chế độ ăn ở những cá nhân mắc PKU hoặc HPA trước và trong thời kỳ mang thai. (Xem thêm ‘Bệnh lý phôi thai do phenylalanine (PKU ở mẹ)’ ở dưới.)