Thiếu hụt ZAP-70

TÓM TẮT

Cơ chế bệnh sinh – Protein kinase 70 kDa liên kết chuỗi zeta (ZAP-70) là một phân tử truyền tín hiệu thuộc phức hợp thụ thể tế bào T (TCR) (hình 2), biểu hiện chủ yếu ở tế bào T và tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK). Protein này đóng vai trò thiết yếu cho sự phát triển và chức năng bình thường của tế bào T ở người. Thiếu hụt ZAP-70 dẫn đến suy giảm miễn dịch kết hợp (CID) (hình 1), đặc trưng bởi sự thiếu hụt chọn lọc tế bào T CD8+ trong máu ngoại vi, trong khi tế bào T CD4+ lại dồi dào nhưng không đáp ứng với các kích thích qua trung gian TCR in vitro. (Xem thêm mục ‘Cơ chế bệnh sinh’ ở dưới.)

Di truyền học – Thiếu hụt ZAP-70 là do các biến thể gây bệnh trong gen ZAP70, nằm trên nhiễm sắc thể 2q12. Hầu hết các biến thể xảy ra tại miền kinase của protein ZAP-70, gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến cả độ ổn định của protein và hoạt tính xúc tác (hình 3), mặc dù một biến thể hoạt hóa mới được phát hiện có thể dẫn đến bệnh lý nặng thông qua trung gian tự kháng thể. (Xem thêm mục ‘Di truyền học’ ở dưới.)

Biểu hiện lâm sàng – Trẻ mắc bệnh thường khởi phát trong 2 năm đầu đời với tiền sử nhiễm trùng tái diễn, đôi khi kèm theo tiêu chảy mạn tính và/hoặc chậm phát triển; bệnh cảnh này tương tự như suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID) nhưng thường xuất hiện muộn hơn. Các biểu hiện khác có thể gặp bao gồm: tổn thương da mụn mủ, các đặc điểm tự miễn như pemphigoid bóng nước (ghi nhận ở một gia đình), hội chứng Omenn, hội chứng thực bào lympho-mô bào (HLH), hoặc lymphoma. (Xem thêm mục ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở dưới.)

Kết quả cận lâm sàng – Bệnh nhân thiếu hụt ZAP-70 có số lượng lympho bào trong máu ngoại vi ở mức bình thường hoặc tăng. Tổng số tế bào T ở mức bình thường hoặc chỉ giảm nhẹ, nhưng tế bào T CD8 hầu như không có (<5%) trong tuần hoàn. Nồng độ vòng cắt thụ thể tế bào T (TREC) trong các tế bào thiếu hụt ZAP-70 có thể bình thường hoặc thấp, điều này có thể khiến bệnh nhân bị bỏ sót trong các chương trình sàng lọc sơ sinh bằng TREC. (Xem thêm mục ‘Kết quả cận lâm sàng’ và ‘Chẩn đoán’ ở dưới.)

Chẩn đoán và chẩn đoán phân biệt – Chẩn đoán được gợi ý khi số lượng lympho bào máu ngoại vi tương đối bình thường (>3,5 x 10⁹/L), tổng số tế bào T bình thường hoặc chỉ giảm nhẹ (>1,2 x 10⁹/L), nhưng thiếu hụt tế bào T CD8 (<5%) trong tuần hoàn. Việc giải trình tự cDNA hoặc DNA genomic để xác định các biến thể gây bệnh trong gen ZAP70 giúp xác nhận chẩn đoán. Sự hiện diện của tình trạng giảm lympho bào gợi ý một chẩn đoán thay thế khác. (Xem thêm mục ‘Chẩn đoán’ và ‘Chẩn đoán phân biệt’ ở dưới.)

Điều trị – Ghép tế bào tạo máu (HCT) là liệu pháp điều trị khỏi bệnh duy nhất cho tình trạng thiếu hụt ZAP-70. (Xem thêm mục ‘Điều trị’ và ‘Tiên lượng’ ở dưới.)