Cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán chứng tăng insulin bẩm sinh

TÓM TẮT

Dịch tễ học và tầm quan trọng lâm sàng – Tăng insulin máu bẩm sinh (HI) là nguyên nhân hàng đầu gây hạ đường huyết kéo dài ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. HI dẫn đến tình trạng hạ đường huyết nghiêm trọng, tái diễn, đồng thời làm mất khả năng tạo thể ketone – một nguồn nhiên liệu thay thế thiết yếu cho não bộ. Do đó, trẻ mắc HI có nguy cơ cao bị tổn thương thần kinh và chậm phát triển. Việc nhận diện sớm và điều trị HI kịp thời là yếu tố then chốt để đạt được kết quả phục hồi thần kinh tốt nhất.

Nguyên nhân gây HI

• Phân loại bệnh sinh – Có ba nhóm HI chính: HI do stress trong giai đoạn chu sinh (bảng 1), các thể đơn gen do khiếm khuyết một gen duy nhất (bảng 2), và các thể liên quan đến các hội chứng (ví dụ: hội chứng Beckwith-Wiedemann) (bảng 3). (Xem thêm phần ‘Các thể tăng insulin máu’ ở dưới.)
• Các thể đơn gen – Các đột biến mất chức năng của kênh kali nhạy cảm với adenosine triphosphate (K_ATP) trên tế bào beta, được mã hóa bởi các gen ABCC8 và KCNJ11, gây ra thể HI phổ biến và nghiêm trọng nhất. Thông thường, thể HI này không đáp ứng với diazoxide.

  K_ATP-HI xuất hiện dưới hai dạng: thể lan tỏa (ảnh hưởng đến các tế bào beta trong toàn bộ tuyến tụy) và thể khu trú (tăng sinh tế bào beta tại một vùng khu trú). Thể khu trú có thể điều trị khỏi hoàn toàn thông qua phẫu thuật cắt bỏ tổn thương, trong khi phẫu thuật đối với thể lan tỏa chỉ mang tính chất điều trị triệu chứng. Xét nghiệm di truyền là phương pháp tối ưu nhất để phân biệt thể khu trú và thể lan tỏa. (Xem thêm phần ‘KATP-HI’ và ‘Xét nghiệm di truyền’ ở dưới.)

Tiêu chuẩn chẩn đoán – Tiêu chuẩn xét nghiệm của HI bao gồm bằng chứng về hoạt động của insulin tại thời điểm hạ đường huyết (glucose huyết tương <50 mg/dL) (bảng 4):

• Giảm beta-hydroxybutyrate (BOHB; <1,8 mmol/L)
• Giảm axit béo tự do (FFA; <1,7 mmol/L)
• Đáp ứng đường huyết với glucagon (glucose huyết tương tăng >30 mg/dL)

Sự hiện diện của insulin (>2 uIU/mL) hoặc C-peptide (0,5 ng/mL) ở mức có thể phát hiện được sẽ xác nhận chẩn đoán HI, tuy nhiên, việc không phát hiện được insulin hoặc C-peptide không giúp loại trừ chẩn đoán này. (Xem thêm phần ‘Chẩn đoán’ ở dưới.)

Đánh giá chuyên sâu – Các đánh giá tiếp theo nhằm xác định nhóm trẻ có thể đáp ứng với diazoxide, cũng như những trẻ mắc thể khu trú có thể điều trị khỏi bằng phẫu thuật:

• Thử nghiệm với Diazoxide – Những bệnh nhân đã xác nhận chẩn đoán HI qua xét nghiệm cần được thử nghiệm với diazoxide, các bước tiếp theo sẽ tùy thuộc vào kết quả đáp ứng (sơ đồ 1). (Xem thêm phần ‘Thử nghiệm với diazoxide’ ở dưới.)
• Xét nghiệm di truyền – Xét nghiệm di truyền là bắt buộc đối với trẻ mắc HI không đáp ứng với diazoxide, vì những trẻ này có khả năng cao mắc K_ATP-HI. Đột biến trong các gen K_ATP (ABCC8 và KCNJ11) được tìm thấy trong 90% các trường hợp không đáp ứng với diazoxide. Hơn 50% bệnh nhân có đột biến lặn ở các gen này sẽ mắc HI thể khu trú, thể có thể điều trị khỏi bằng phẫu thuật. (Xem thêm phần ‘Xét nghiệm di truyền’ ở dưới.)
• Chẩn đoán hình ảnh – Nếu nghi ngờ thể khu trú dựa trên việc không đáp ứng với diazoxide và kết quả xét nghiệm di truyền, trẻ cần được chuyển đến trung tâm chuyên sâu về HI để chụp PET với 18-fluoro-dihydroxyphenylalanine. (Xem thêm phần ‘Chẩn đoán hình ảnh’ ở dưới.)