Cơ chế bệnh sinh phân tử của tăng hồng cầu bẩm sinh và đa hồng cầu nguyên phát

TÓM TẮT

Định nghĩa

• Tăng hồng cầu – Tăng hồng cầu (hay còn gọi là đa hồng cầu) là tình trạng tăng nồng độ hemoglobin (Hb) hoặc chỉ số hematocrit (Hct). Việc đo lường số lượng hồng cầu (RBCs) tăng cao không được thực hiện thường quy. Giá trị bình thường của Hb và Hct thay đổi tùy theo giới tính (bảng 3), tuổi (bảng 2) và độ cao nơi sinh sống. (Xem thêm mục ‘Thuật ngữ’ ở dưới.)
• Tăng hồng cầu tuyệt đối và tương đối – Tăng hồng cầu có thể do tăng khối lượng hồng cầu (tăng hồng cầu tuyệt đối) và/hoặc giảm thể tích huyết tương (tăng hồng cầu tương đối).

  Có nhiều nguyên nhân dẫn đến tăng hồng cầu (bảng 1); việc đánh giá nguyên nhân gây tăng hồng cầu/đa hồng cầu được thảo luận trong một phần riêng. (Xem “Tiếp cận chẩn đoán bệnh nhân tăng hồng cầu/đa hồng cầu”.)

• Tăng hồng cầu nguyên phát – Đa hồng cầu do quá trình nội tại của hồng cầu, có thể gây ra bởi đột biến mắc phải trong các tế bào tạo máu hoặc do biến thể gen di truyền (germline). Nồng độ Erythropoietin (EPO) thường giảm, trong khi các tế bào tiền thân dòng hồng cầu tăng sinh mạnh, hoạt động độc lập hoặc tăng nhạy cảm với EPO.
• Tăng hồng cầu thứ phát – Nhiều tình trạng di truyền và bẩm sinh liên quan đến các nguyên nhân gây tăng hồng cầu ngoại lai. Đây có thể là đáp ứng phù hợp (sinh lý) hoặc đáp ứng không phù hợp.
  • EPO hoặc các yếu tố tuần hoàn khác (ví dụ: coban, mangan) có thể kích thích quá trình tạo hồng cầu thông qua đáp ứng phù hợp (sinh lý) với tình trạng thiếu oxy, hoặc do sản xuất EPO bị rối loạn không liên quan đến nhu cầu oxy của mô.
  • Tăng hồng cầu không phù hợp (ví dụ: rối loạn bẩm sinh trong cơ chế cảm nhận thiếu oxy) có thể là bẩm sinh hoặc mắc phải.
• Tăng hồng cầu bẩm sinh – Tình trạng tăng khối lượng hồng cầu di truyền có thể do biến thể gây bệnh ảnh hưởng đến sự tương tác giữa Hb với oxy (O₂) (hình 3) hoặc các thành phần của con đường cảm nhận thiếu oxy (hình 2).
• Điều hòa quá trình tạo hồng cầu – EPO là chất điều hòa then chốt cho sự tăng sinh và trưởng thành của các tế bào tiền thân dòng hồng cầu và hồng cầu đang trưởng thành trong tủy xương. Ở người trưởng thành, EPO chủ yếu được sản xuất tại thận để đáp ứng với tình trạng thiếu oxy mô. Yếu tố cảm ứng thiếu oxy (HIF)-2 và HIF-1 điều hòa quá trình phiên mã EPO thông qua con đường bao gồm tương tác với VHL và quá trình thoái hóa phụ thuộc PHD2. (Xem thêm mục ‘Điều hòa quá trình tạo hồng cầu’ ở dưới.)
• Các rối loạn tăng hồng cầu di truyền bao gồm:
  • Tăng cường cảm nhận O₂ – Các đột biến gây tăng biểu hiện EPO:
    • VHL – Tăng hồng cầu Chuvash và các đột biến gen VHL khác (xem ‘Tăng hồng cầu Chuvash’ ở dưới).
    • EGLN1 – Đột biến mất chức năng của EGLN1 (PHD2) (xem ‘EGLN1’ ở dưới).
    • EPAS1 – Đột biến tăng chức năng của EPAS1 (HIF-2 alpha) (xem ‘EPAS1’ ở dưới).
  • Tăng ái lực Hb-O₂ (hình 3)
    • Đột biến Hb tăng ái lực O₂ – Các đột biến khác nhau (xem ‘Các biến thể Hemoglobin’ ở dưới).
    • Methemoglobinemia bẩm sinh – Bất thường cytochrome b5 reductase và các nguyên nhân khác (xem ‘Methemoglobinemia bẩm sinh’ ở dưới).
  • Các rối loạn khác
    • Tăng hồng cầu/đa hồng cầu bẩm sinh và gia đình nguyên phát – Đột biến thụ thể EPO (EPOR) và các gen khác (xem ‘Tăng hồng cầu bẩm sinh và gia đình nguyên phát’ ở dưới).
    • Đột biến EPO – Các đột biến hiếm gặp (xem ‘EPO’ ở dưới).
• Đa hồng cầu thật (Polycythemia vera – PV) – PV là một bệnh tân sinh tủy tăng sinh (MPN), biểu hiện bằng tình trạng tăng hồng cầu, tăng bạch cầu và tăng tiểu cầu ở các mức độ khác nhau, tủy xương tăng sinh, tăng nguy cơ huyết khối và có khả năng chuyển dạng thành xơ tủy hoặc bạch cầu cấp.

  PV và các bệnh MPN âm tính với nhiễm sắc thể Philadelphia được thảo luận riêng. (Xem “Tổng quan về tân sinh tủy tăng sinh”.)

  • Tính chất dòng vô tính (Clonality) – PV là một rối loạn dòng vô tính của tế bào gốc/tiền thân tạo máu. (Xem ‘Tính chất dòng vô tính của PV’ ở dưới.)
  • Đột biến JAK2 – Hầu hết các trường hợp là do đột biến mắc phải (JAK2 V617F) trong tế bào tiền thân tủy xương. (Xem ‘Đột biến JAK2’ ở dưới.)
  • PV gia đình – Một số ít trường hợp xuất hiện theo cụm gia đình; một số là do biến thể gen JAK2 di truyền. (Xem ‘PV gia đình’ ở dưới.)