Di truyền phân tử của các hội chứng Thalassemia

TÓM TẮT

Một số biến thể tương đối hiếm gặp gây ra bệnh thalassemia thông qua việc phá vỡ cấu trúc của sản phẩm globin đã được dịch mã hoàn chỉnh. Những biến thể này dường như gây cản trở quá trình cuộn gập bình thường của peptide globin để tạo thành các dimer hoặc tetramer ổn định. Trong mỗi trường hợp, globin bất thường sẽ tạo ra các thể bao hàm (inclusion bodies) và biểu hiện kiểu hình thalassemia. Ví dụ như Hb Indianapolis gây ra beta-thalassemia trung gian, và Hb Quong Sze gây ra alpha-thalassemia 40. Cơ chế bệnh sinh cuối cùng của các biến thể này tương tự như thể thalassemia trội do các codon kết thúc sớm (nonsense codons) ở exon cuối cùng. (Xem ‘Đặc điểm thalassemia trội do các codon kết thúc sớm ở exon cuối cùng’ ở dưới.)

Trong cả hai trường hợp, một lượng lớn protein bất thường tích tụ, tạo thành các thể bao hàm do tương tác bất thường với các chuỗi globin khác hoặc với heme.

TỔNG KẾT

• Gen globin – Các gen mã hóa cho từng loại globin nằm trong hai cụm (hình 1). Gen globin là những gen người đầu tiên được nhân bản và mô tả đặc tính chi tiết, tạo tiền đề cho việc xác định các rối loạn đơn gen khác. (Xem ‘Giải phẫu và sinh lý gen globin’ ở dưới.)
• Các biến thể gây bệnh trong thalassemia – Thalassemia phát sinh từ hơn 100 biến thể gây bệnh; nhìn chung, các biến thể này ảnh hưởng đến mọi giai đoạn cần thiết để sản xuất đủ lượng Hb nhằm duy trì trạng thái cân bằng nội môi bình thường của hồng cầu. (Xem ‘Giới thiệu’ ở dưới.)
• Các biến thể gây bệnh phổ biến và hiếm gặp đã cung cấp nhiều thông tin giá trị, vì việc nghiên cứu chúng giúp làm sáng tỏ các cơ chế liên quan chặt chẽ đến sinh lý bệnh của nhiều rối loạn di truyền và mắc phải. Các nghiên cứu về thalassemia tiếp tục đóng vai trò là hình mẫu cho nghiên cứu y học phân tử nói chung. (Xem ‘Các tổn thương phân tử gây ra thalassemia’ ở dưới.)
• Những biến thể chiếm đa số ở bệnh nhân thalassemia trên toàn thế giới là những biến thể ảnh hưởng đến quá trình kết thúc dịch mã và cắt nối mRNA. (Xem ‘Các biến thể ảnh hưởng đến quá trình cắt nối pre-mRNA’, ‘Sự thay đổi dịch mã và độ ổn định của mRNA’ và ‘Lỗi kết thúc dịch mã: Hb constant spring’ ở dưới.)
• Các trường hợp mất đoạn gen, tái sắp xếp gen, hoặc các khiếm khuyết ảnh hưởng đến quá trình phiên mã, độ ổn định của mRNA hoặc lắp ráp Hb ít phổ biến hơn đáng kể. (Xem ‘Mất đoạn gen’ và ‘Tái sắp xếp gen’ ở dưới.)