Các mô hình chất nền ngoại bào
Một hướng nghiên cứu khác sử dụng các mô hình để mô phỏng môi trường ngoại bào mà các nguyên bào sợi trong xơ cứng hệ thống (SSc) tiếp xúc. Chất nền ngoại bào có thể được mô phỏng bằng cách sử dụng các gel collagen ba chiều. Khi nuôi cấy các nguyên bào sợi bình thường trong các gel này, chúng làm co gel, thay đổi hình thái và điều chỉnh một số chức năng đặc hiệu, bao gồm tổng hợp protein và làm giảm rõ rệt nồng độ mRNA đặc hiệu cho collagen.
Ngược lại, khi nuôi cấy các tế bào SSc theo cách tương tự, chúng vẫn làm co gel nhưng không xảy ra hiện tượng điều hòa giảm tổng hợp collagen như ở các tế bào bình thường.
Sự suy giảm khả năng điều hòa giảm này có thể phản ánh một trong các cơ chế sau 159:
- Thay đổi biểu hiện của integrin $\alpha1\beta1$ trên bề mặt tế bào nguyên bào sợi
- Rối loạn tín hiệu nội bào thứ phát sau sự gắn kết giữa integrin và phối tử (ligand)
- Thay đổi sự điều hòa phiên mã gen collagen trong các tế bào này
Ngoài ra, một giả thuyết cho rằng sự thay đổi độ ổn định của bản sao mRNA collagen có thể góp phần quyết định nồng độ mRNA ở trạng thái ổn định trong môi trường gel collagen ba chiều so với nuôi cấy nguyên bào sợi đơn lớp 160.
Các hướng nghiên cứu liên quan khác bao gồm việc tìm hiểu cơ chế điều hòa phức tạp của quá trình thoái hóa chất nền ngoại bào. Các báo cáo ban đầu cho rằng quá trình thoái hóa chất nền không thay đổi trong SSc; tuy nhiên, nhiều nghiên cứu sau đó lại chỉ ra điều ngược lại 161,162. Ví dụ, endostatin (một mảnh từ collagen type XVIII và là chất ức chế tăng sinh mạch) – một sản phẩm của quá trình thoái hóa chất nền – tăng đáng kể ở bệnh nhân SSc so với nhóm chứng khỏe mạnh (53,2 so với 9,9 ng/mL) 163.
TÓM TẮT
Tổng quan về cơ chế bệnh sinh – Cơ chế bệnh sinh của xơ cứng hệ thống (SSc) hiện đã được xác định rõ hơn ở cấp độ phân tử, bao gồm sự tham gia của nhiều loại tế bào từ hệ thống miễn dịch bẩm sinh và thích ứng, hệ mạch máu và mô liên kết.
Vai trò của nguyên bào sợi – Các nguyên bào sợi gây xơ cuối cùng là tác nhân trung gian dẫn đến bệnh lý xơ hóa trong SSc, tuy nhiên, các yếu tố quyết định sự kích hoạt bất thường cũng như mức độ ảnh hưởng tương đối giữa các tín hiệu kích hoạt tăng cường và các tín hiệu điều hòa giảm hiện vẫn chưa được hiểu rõ.
Các mục tiêu điều trị tiềm năng – Việc điều trị hầu hết các khía cạnh của SSc hiện nay vẫn chưa đạt hiệu quả cao. Việc làm sáng tỏ mối tương tác chính xác giữa các thành phần miễn dịch, mạch máu và xơ hóa trong SSc có khả năng là bước đi quan trọng đầu tiên hướng tới các liệu pháp điều trị hiệu quả hơn. Khi các yếu tố tăng trưởng hoặc chemokine then chốt được xác định, sẽ mở ra những cơ hội mới cho các tiếp cận điều trị trúng đích. Mục tiêu cuối cùng của liệu pháp điều trị trúng đích theo từng phân nhóm và từng giai đoạn bệnh sẽ phụ thuộc vào những tiến bộ trong hiểu biết về cơ chế bệnh sinh phức tạp của căn bệnh này.