Các rối loạn glycosyl hóa bẩm sinh cụ thể

TÓM TẮT

Phân loại CDG – Rối loạn glycosyl hóa bẩm sinh (CDG) là một nhóm lớn các bệnh lý phát sinh từ khiếm khuyết trong quá trình tổng hợp oligosaccharide, vốn tham gia vào nhiều hệ thống sinh lý và phôi thai học. CDG được phân loại dựa trên phân tử sinh học bị glycosyl hóa sai, bao gồm protein, lipid hoặc glycosylphosphatidylinositol. Các loại glycosyl hóa bao gồm: glycosyl hóa protein liên kết nitrogen (N), glycosyl hóa protein liên kết hydroxyl (O), glycosyl hóa protein kết hợp N- và O, tổng hợp mỏ neo glycophosphatidylinositol (GPI) và glycosyl hóa lipid. (Xem thêm mục ‘Giới thiệu’ ở dưới và “Rối loạn glycosyl hóa bẩm sinh: Tổng quan”, phần ‘Phân loại’.)

Đặc điểm lâm sàng – Phổ kiểu hình của CDG rất rộng, cả trong cùng một loại và giữa các loại khác nhau. Hầu hết bệnh nhân có các biểu hiện về thần kinh. Trình diện lâm sàng dao động từ chậm phát triển đơn thuần đến tổn thương đa hệ thống (bảng 1) (xem “Rối loạn glycosyl hóa bẩm sinh: Tổng quan”, phần ‘Đặc điểm lâm sàng’). Một số đặc điểm phổ biến hơn hoặc đặc trưng cho một số loại CDG hoặc khiếm khuyết cụ thể:

• CDG liên kết N – Hầu hết các thể CDG liên kết N khởi phát ở thời thơ ấu với bệnh lý đa hệ thống, thường bao gồm các khiếm khuyết phát triển thần kinh. Các biểu hiện ban đầu có thể bao gồm tổn thương thần kinh kèm theo bất thường não, giảm trương lực cơ và co giật; các đặc điểm về cơ xương và mô liên kết; chậm phát triển thể chất; cùng các biểu hiện tại hệ miễn dịch, gan, thận, da và mắt. Ở người trưởng thành, biểu hiện thường nhẹ hơn và có thể là sự kết hợp của suy giảm nhận thức tĩnh, rối loạn chức năng gan, rối loạn đông máu, viêm võng mạc sắc tố, giảm mật độ xương hoặc tổn thương xương, tổn thương hệ thần kinh trung ương, bệnh đa dây thần kinh ngoại biên, tiền sử các đợt giống đột quỵ hoặc huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và các bệnh lý nội tiết. (Xem ‘Đặc điểm lâm sàng của CDG liên kết N’ ở dưới.)
• CDG liên kết O – Biểu hiện của CDG do khiếm khuyết tổng hợp glycosyl hóa liên kết O rất đa dạng về cả độ tuổi chẩn đoán và triệu chứng lâm sàng. Các đặc điểm trình diện có thể bao gồm giảm trương lực cơ bẩm sinh, loạn dưỡng cơ, bất thường về mắt, bất thường giải phẫu não, cùng những thay đổi về xương và mô liên kết. (Xem ‘Đặc điểm lâm sàng của CDG liên kết O’ ở dưới.)
• CDG mỏ neo Glycosylphosphatidylinositol (GPI) – Hai nhóm kiểu hình chính của khiếm khuyết sinh tổng hợp GPI là hội chứng đa dị tật bẩm sinh-giảm trương lực cơ-co giật (MCAHS) và hội chứng Mabry. Bệnh nhân MCAHS thường có vóc dáng lớn (macrosomia) và đầu to (macrocephaly) khi sinh, sau đó là khuyết tật trí tuệ nặng. Họ cũng có các đặc điểm dị hình và có thể kèm theo nhiều dị tật bẩm sinh. Bệnh nhân hội chứng Mabry có chậm phát triển toàn thể, dái tai lớn và dày, ngắn đốt ngón xa (brachytelephalangy) và thường kèm theo dị dạng hậu môn trực tràng. (Xem ‘Đặc điểm lâm sàng của CDG mỏ neo GPI’ ở dưới.)
• CDG glycosyl hóa lipid – Các thể CDG này trình diện chủ yếu với kiểu hình thần kinh và khuyết tật trí tuệ. Động kinh xuất hiện phổ biến hơn ở một thể, và ở thể khác là liệt cứng spastic paraplegia di truyền phức tạp. (Xem ‘Đặc điểm lâm sàng của CDG glycosyl hóa lipid’ ở dưới.)
• CDG ảnh hưởng đến nhiều con đường – Biểu hiện lâm sàng ở những người mắc CDG liên quan đến nhiều con đường thường ảnh hưởng đến nhiều hệ cơ quan, bao gồm các đặc điểm về thần kinh, tủy xương, da, tim và xương. (Xem ‘Đặc điểm lâm sàng của CDG ảnh hưởng đến nhiều con đường’ ở dưới.)

Xét nghiệm chẩn đoán – Việc lựa chọn xét nghiệm phụ thuộc vào thể lâm sàng nghi ngờ (bảng 7 và sơ đồ 1) (xem “Rối loạn glycosyl hóa bẩm sinh: Tổng quan” và ‘Chẩn đoán CDG liên kết N’, ‘Chẩn đoán CDG liên kết O’, ‘Chẩn đoán CDG mỏ neo GPI’, ‘Chẩn đoán CDG glycosyl hóa lipid’ và ‘Chẩn đoán CDG ảnh hưởng đến nhiều con đường’ ở dưới):

• Phân tích các isoform glycosyl hóa transferrin trong huyết thanh có giá trị trong sàng lọc các rối loạn glycosyl hóa liên kết N.
• Phân tích đặc điểm (profiling) N-glycan hữu ích trong sàng lọc các rối loạn glycosyl hóa liên kết N và hỗn hợp N- và O.
• Phân tích isoform Apolipoprotein CIII có thể được sử dụng để sàng lọc một số rối loạn glycosyl hóa liên kết O và hỗn hợp N- và O.
• Sinh thiết cơ tại các phòng xét nghiệm chuyên sâu là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán các rối loạn glycosyl hóa liên kết O, đặc biệt là các thể loạn dưỡng cơ bẩm sinh.
• Phân tích đặc điểm O-glycan hữu ích trong sàng lọc một nhóm nhỏ các rối loạn glycosyl hóa hỗn hợp N- và O.
• Phân tích oligosaccharide trong nước tiểu bằng phương pháp khối phổ có giá trị trong phát hiện MOGS-CDG (mannosyl-oligosaccharide glucosidase).
• Phân tích enzyme Phosphomannomutase 2 (PMM2) hoặc mannose phosphate isomerase (MPI) trong bạch cầu hoặc nguyên bào sợi hiện có sẵn trên lâm sàng để chẩn đoán PMM2-CDG và MPI-CDG, đặc biệt khi cần làm rõ các biến thể chưa rõ ý nghĩa lâm sàng (VUS) trong gen PMM2 hoặc MPI.
• Việc lựa chọn giải trình tự đơn gen, bảng gen (gene panel), toàn bộ exome (WES) hoặc toàn bộ hệ gen (WGS) để xét nghiệm ban đầu hoặc xác nhận phụ thuộc vào tính đặc hiệu của biểu hiện lâm sàng và kết quả phân tích dấu ấn sinh hóa (nếu có). Ngày càng có nhiều bệnh nhân được xác định thông qua phân tích trình tự DNA. Thông thường, giải trình tự toàn bộ hệ gen hoặc toàn bộ exome phát hiện ra biến thể gây bệnh trong một trong các con đường tổng hợp glycosyl hóa trước khi bệnh nhân được chẩn đoán là mắc CDG.

Quản lý và điều trị – Chiến lược quản lý cho nhiều loại CDG khác nhau chủ yếu là điều trị hỗ trợ. Có rất ít can thiệp điều trị đặc hiệu cho các thể CDG khác nhau, và thực hành dựa trên bằng chứng hiện nay phụ thuộc vào các nhóm bệnh nhân nhỏ do đây là những bệnh hiếm gặp. (Xem “Rối loạn glycosyl hóa bẩm sinh: Tổng quan”, phần ‘Quản lý’ và ‘Quản lý CDG liên kết N’, ‘Quản lý CDG liên kết O’, ‘Quản lý CDG mỏ neo GPI’, ‘Quản lý CDG glycosyl hóa lipid’ và ‘Quản lý CDG ảnh hưởng đến nhiều con đường’ ở dưới.)