Nguyên lý thượng di truyền (hay di truyền học biểu hiện gen) – epigenetics

TÓM TẮT

Thuật ngữ và cơ chế – Các biến đổi biểu hiện gen (epigenetic modifications) bao gồm những thay đổi (điển hình là việc thêm hoặc bớt nhóm methyl hoặc các nhóm bên khác) đối với DNA hoặc histone, làm thay đổi sự biểu hiện của gen mà không làm thay đổi trình tự DNA cơ bản (hình 1). Bảng dưới đây tóm tắt sinh học của những thay đổi này, bao gồm cả các enzyme thực hiện việc thêm hoặc bớt các dấu ấn biểu hiện gen (bảng 1).

• Quá trình methyl hóa DNA xảy ra tại các bazơ cytosine.
• Histone có thể trải qua nhiều biến đổi khác nhau, bao gồm methyl hóa, acetyl hóa, ubiquityl hóa, phosphoryl hóa và các biến đổi khác.

Những thay đổi này được truyền từ tế bào này sang tế bào khác (tức là có khả năng di truyền) và có thể thay đổi để đáp ứng với các tín hiệu phát triển hoặc tác động từ môi trường. Các ví dụ về các quá trình bình thường chịu ảnh hưởng của biến đổi biểu hiện gen bao gồm bất hoạt nhiễm sắc thể X, biệt hóa tế bào bình thường và các thích nghi sinh lý với thay đổi môi trường. (Xem thêm mục ‘Thuật ngữ và khái niệm cơ bản’ và ‘Tổng quan về điều hòa’ ở dưới.)

Ý nghĩa lâm sàng

• Quá trình phát triển – Hội chứng Prader-Willi và Angelman là những ví dụ điển hình về các rối loạn do ảnh hưởng của các gen in vết từ cha mẹ (đây là những gen bị bất hoạt bởi các kiểu methyl hóa phụ thuộc vào giới tính của cha hoặc mẹ). (Xem thêm mục ‘Rối loạn phát triển’ ở dưới.)
• Tác động từ môi trường – Những biến đổi biểu hiện gen đáp ứng với một số tác động môi trường nhất định có thể liên quan đến các tình trạng sức khỏe bất lợi, mặc dù việc xác định vai trò gây bệnh vẫn còn nhiều thách thức và phần lớn bằng chứng hiện nay đến từ các nghiên cứu trên động vật. (Xem thêm mục ‘Ảnh hưởng của môi trường đối với sức khỏe’ ở dưới.)
  • Một số mối liên hệ được mô tả rõ nét nhất là tình trạng béo phì ở con cái khi người mẹ gặp tình trạng hạn chế calo (đói) hoặc dư thừa calo (ví dụ: trong bệnh đái tháo đường) trong thời kỳ mang thai.
  • Các ví dụ khác bao gồm: tiếp xúc với các tác nhân gây rối loạn nội tiết (ví dụ: trong thuốc trừ sâu, nhựa, chất chống cháy) liên quan đến sức khỏe sinh sản và một số bệnh ung thư phụ thuộc hormone; hít phải khói và các chất ô nhiễm không khí gây bệnh hô hấp; và các tác động tiềm tàng từ những trải nghiệm gây căng thẳng (stress).
• Ung thư – Những biến đổi biểu hiện gen trong các tế bào ung thư hoặc tế bào tiền ung thư có thể thúc đẩy các đặc tính giống tế bào gốc hoặc tế bào tiền thân, bao gồm tính chưa trưởng thành, khả năng kháng chết tế bào và tiềm năng nhân bản cao. Các biến đổi này có thể bao gồm tình trạng giảm methyl hóa toàn cầu và/hoặc tăng methyl hóa đặc hiệu tại vùng promoter của gen, cũng như những thay đổi trong quá trình methyl hóa và acetyl hóa histone. Nhiều bệnh ung thư máu và u đặc đã được chứng minh là có các biến đổi biểu hiện gen và/hoặc đột biến ở các gen điều hòa các biến đổi này. (Xem thêm mục ‘Ung thư’ ở dưới.)
• Điều trị – Các thuốc ức chế DNA methyltransferase (thuốc ức chế DNMT), ức chế histone deacetylase (thuốc ức chế HDAC) và các thuốc tác động lên biến đổi biểu hiện gen khác đang được sử dụng lâm sàng trong điều trị một số bệnh ung thư (bảng 2). Những thuốc này cũng đang được nghiên cứu để điều trị các bệnh lý huyết sắc tố (bệnh hồng cầu hình liềm, beta thalassemia thể nặng) vì chúng có khả năng chuyển đổi sự biểu hiện gen từ beta-globin sang gamma-globin, từ đó làm tăng nồng độ hemoglobin bào thai (Hb F). Các tác dụng không mong muốn xuất hiện nhiều, nhưng nhìn chung bệnh nhân dung nạp thuốc tốt. Một số thuốc đã được phát triển cho các loại ung thư có biến thể gây bệnh đặc hiệu (tái sắp xếp gen hoặc đột biến điểm), bao gồm các thuốc nhắm vào các dạng đột biến của histone methyltransferase, menin và isocitrate dehydrogenase (IDH). (Xem thêm mục ‘Sử dụng trong điều trị’ ở dưới.)