Tăng oxalat niệu nguyên phát: Đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán và xử trí

TÓM TẮT

Định nghĩa và bệnh sinh – Tăng oxalate máu nguyên phát (PH) là một rối loạn chuyển hóa glyoxylate bẩm sinh hiếm gặp, đặc trưng bởi sự sản xuất quá mức oxalate, chất này lắng đọng dưới dạng calci oxalate tại nhiều cơ quan khác nhau. Sự lắng đọng tại thận có thể dẫn đến suy thận (KF) trong một số trường hợp. (Xem thêm mục ‘Giới thiệu’ và ‘Ảnh hưởng của lắng đọng oxalate’ ở dưới.)

Di truyền học – PH chủ yếu do các khiếm khuyết enzyme di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường trong con đường chuyển hóa glyoxylate, dẫn đến tăng sản xuất oxalate (hình 1). (Xem thêm mục ‘Di truyền học’ ở dưới.)

• PH type 1 (chiếm khoảng 70 đến 80% các trường hợp dựa trên các nghiên cứu quan sát lâm sàng) là do các biến thể của gene AGXT mã hóa enzyme alanine:glyoxylate aminotransferase (AGT) trong peroxisome gan. (Xem thêm mục ‘Tăng oxalate máu nguyên phát type 1’ ở dưới.)
• PH type 2 (chiếm 10% các trường hợp) là do các biến thể của gene GRHPR mã hóa enzyme glyoxylate reductase/hydroxypyruvate reductase.
• PH type 3 (chiếm 5% các trường hợp) là do các biến thể của gene HOGA1 mã hóa enzyme mitochondrial 4-hydroxy-2-oxoglutarate aldolase, enzyme xúc tác cho quá trình phân cắt 4-hydroxy-2-oxoglutarate (HOG) thành pyruvate và glyoxylate.

Cơ chế gây tổn thương cơ quan đích – Ở bệnh nhân PH, sự tăng bài tiết oxalate qua nước tiểu dẫn đến tình trạng quá bão hòa calci oxalate trong nước tiểu, gây ra sỏi thận và calci hóa thận (nephrocalcinosis). Sỏi tái phát và tình trạng calci hóa thận tiến triển gây viêm và xơ hóa nhu mô thận, nếu kéo dài có thể dẫn đến suy thận. Khi chức năng thận suy giảm, nồng độ oxalate trong huyết tương tiếp tục tăng, dẫn đến lắng đọng calci oxalate tại các mô ngoài thận (oxalosis hệ thống), bao gồm võng mạc, cơ tim, thành mạch, da, xương và hệ thần kinh trung ương. (Xem thêm mục ‘Ảnh hưởng của lắng đọng oxalate’ ở dưới.)

Biểu hiện lâm sàng

• PH type 1 – Biểu hiện của PH type 1 thay đổi tùy theo độ tuổi và các phát hiện lâm sàng do tính đa hình rõ rệt trong biểu hiện bệnh. Trẻ sơ sinh và trẻ em thường khởi phát ở độ tuổi trung bình là 5 tuổi (dao động từ dưới 1 tuổi đến trên 50 tuổi) với các triệu chứng liên quan đến calci hóa thận, sỏi thận và/hoặc bệnh thận mạn. Suy thận phát triển ở khoảng một nửa số bệnh nhân khi bước vào độ tuổi thanh niên. Khi chức năng thận suy giảm, các biểu hiện ngoài thận do oxalosis hệ thống sẽ xuất hiện, bao gồm rối loạn dẫn truyền tim, đau xương và tăng nguy cơ gãy xương, giảm thị lực. (Xem thêm mục ‘Tăng oxalate máu nguyên phát type 1’ ở dưới.)
• PH type 2 – Bệnh nhân PH type 2 chủ yếu biểu hiện bằng sỏi thận tái phát và có thể tiến triển thành suy thận, thường ở độ tuổi muộn hơn so với bệnh nhân PH type 1. Những bệnh nhân có suy giảm chức năng thận tiến triển cũng sẽ có bằng chứng của oxalosis hệ thống. (Xem thêm mục ‘Tăng oxalate máu nguyên phát type 2’ ở dưới.)
• PH type 3 – Bệnh nhân PH type 3 thường khởi phát sớm trong đời (tuổi trung bình là 2 tuổi) với sỏi thận. Khác với hai thể PH còn lại, bệnh nhân PH type 3 thường không tiến triển thành suy thận. (Xem thêm mục ‘Tăng oxalate máu nguyên phát type 3’ ở dưới.)

Chẩn đoán và chuyển tuyến – Chẩn đoán PH dựa trên việc ghi nhận các dấu hiệu lâm sàng gợi ý (ví dụ: sỏi thận tái phát hoặc calci hóa thận), tăng bài tiết oxalate nước tiểu rõ rệt và xác nhận bằng xét nghiệm di truyền phân tử. Trong trường hợp xét nghiệm di truyền cho kết quả âm tính, sinh thiết gan để chứng minh giảm hoặc mất hoạt tính của AGT (đối với type 1) và GRHPR (đối với type 2) được sử dụng để xác nhận chẩn đoán. Xét nghiệm chuyển hóa có giá trị trong việc phân biệt ba thể bệnh này. Bệnh nhân cần được chuyển đến bác sĩ chuyên khoa thận ngay khi nghi ngờ chẩn đoán PH. (Xem thêm mục ‘Chẩn đoán’ và ‘Chuyển tuyến’ ở dưới.)

Chẩn đoán phân biệt – Chẩn đoán phân biệt PH bao gồm oxalosis thứ phát do tăng hấp thu oxalate từ thực phẩm hoặc tái hấp thu oxalate do bệnh lý ruột non. Các thể PH khác biệt với những tình trạng này bởi tốc độ bài tiết oxalate nước tiểu cao hơn và kết quả xét nghiệm phân tử. (Xem thêm mục ‘Chẩn đoán phân biệt’ ở dưới.)

Điều trị – Thông tin về điều trị PH chủ yếu được rút ra từ việc điều trị bệnh nhân PH type 1, thể phổ biến và nghiêm trọng nhất. Hiệu quả điều trị trong PH type 1 phụ thuộc vào việc chẩn đoán sớm.

Can thiệp nội khoa – Các can thiệp nội khoa sau đây giúp giảm lắng đọng calci oxalate và giảm tổn thương thận ở bệnh nhân PH type 1 và 2. (Xem thêm mục ‘Điều trị nội khoa’ ở dưới.)

• Đối với tất cả các thể PH, bệnh nhân được chỉ định uống nhiều nước (trên 3 L/1,73 m² mỗi ngày) thường quy để giảm nồng độ oxalate trong dịch ống thận và hạn chế lắng đọng oxalate nội ống thận. Mục tiêu là duy trì nồng độ oxalate nước tiểu dưới 0,5 mmol/1,73 m² diện tích bề mặt cơ thể mỗi ngày.
• Đối với bệnh nhân PH type 1 và 2, chúng tôi đề xuất sử dụng các thuốc làm tăng độ hòa tan của calci oxalate (Khuyến cáo 2C). Chúng tôi sử dụng kali citrat đường uống với liều 0,15 g/kg, chia làm hai hoặc ba lần mỗi ngày. Các thuốc khác bao gồm phosphate trung tính (20 đến 30 mg/kg) hoặc magie oxit (500 mg/ngày/m²), cũng dùng đường uống và chia làm hai đến ba lần mỗi ngày.
• Đối với bệnh nhân PH type 1, chúng tôi đề xuất điều trị thử nghiệm với pyridoxine trong ba tháng (Khuyến cáo 2C). Ở khoảng 30% bệnh nhân PH type 1, pyridoxine làm giảm bài tiết oxalate qua nước tiểu. Pyridoxine không có hiệu quả ở bệnh nhân PH type 2.
• Đối với bệnh nhân PH type 1, chúng tôi đề xuất sử dụng liệu pháp can thiệp RNA (RNAi) với lumasiran hoặc nedosiran (nếu có sẵn), kết hợp với các can thiệp nội khoa chung cho tất cả bệnh nhân (Khuyến cáo 1B). (Xem thêm mục ‘Các liệu pháp bổ sung cho tăng oxalate máu nguyên phát type 1’ ở dưới.)

Ghép tạng – Ghép phối hợp gan và thận đã được áp dụng cho bệnh nhân PH có bệnh thận tiến triển, mặc dù ghép thận kết hợp với liệu pháp RNAi cho thấy triển vọng ở một số bệnh nhân. Việc ghép tạng chỉ nên được thực hiện tại các trung tâm chuyên sâu. (Xem thêm mục ‘Ghép tạng’ ở dưới.)