TÓM TẮT
Tổng quan – Nhiều yếu tố về di truyền, môi trường, miễn dịch và các tác nhân khác cùng góp phần vào cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp (RA) (hình 1). Sự khởi phát bệnh là kết quả của sự kết hợp giữa các yếu tố tiền định (di truyền) và các sự kiện ngẫu nhiên (môi trường) (xem ‘Tổng quan’ ở dưới):
- Di truyền – Các gen thuộc phức hợp hòa hợp mô chính (MHC) và kháng nguyên bạch cầu người (HLA) đóng vai trò quan trọng nhất, tuy nhiên nhiều gen khác cũng góp phần vào mức độ nhạy cảm và mức độ nặng của bệnh.
- Yếu tố môi trường – Cơ chế khả dĩ nhất của thành phần môi trường là sự kích hoạt lặp đi lặp lại hệ miễn dịch bẩm sinh. Phản ứng miễn dịch phát triển đối với các tân epitope (neoepitopes) được tạo ra do sự biến đổi protein, chẳng hạn như quá trình citrulline hóa gây ra bởi các tác nhân gây stress từ môi trường như hút thuốc lá; điều này dẫn đến việc sản sinh các kháng thể kháng protein citrulline hóa (ACPA), có thể khởi phát viêm thông qua việc cố định bổ thể tại các mô. Nồng độ tự kháng thể và nhiều cytokine tăng dần trong những năm trước khi các triệu chứng RA xuất hiện.
- Mô màng hoạt dịch xâm lấn – Một khi quá trình tự miễn được thiết lập, màng hoạt dịch trong RA tổ chức thành một mô xâm lấn có khả năng phá hủy sụn và xương. Màng hoạt dịch trong bệnh lý này mang nhiều đặc điểm của một khối u xâm lấn tại chỗ.
- Đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng – Kích hoạt miễn dịch bẩm sinh có lẽ là quá trình sớm nhất trong RA, tiếp theo là quá trình citrulline hóa, các tế bào trình diện kháng nguyên (APC) tải các protein nguyên bản hoặc protein biến đổi tại khớp, sau đó di chuyển đến các cơ quan lympho trung tâm. Tại đây, APC trình diện một loạt các kháng nguyên cho tế bào T, từ đó có thể kích hoạt tế bào B và/hoặc di chuyển ngược trở lại màng hoạt dịch. Ít có khả năng tồn tại một “kháng nguyên viêm khớp dạng thấp” đơn nhất. Thay vào đó, một phổ rộng các kháng nguyên, bao gồm cả các protein citrulline hóa, có liên quan đến bệnh. (Xem ‘Vai trò của lympho T’ ở dưới.)
- Tân mạch hóa và xâm lấn tế bào – Một trong những sự kiện mô bệnh học sớm nhất là sự hình thành các mạch máu mới trong màng hoạt dịch, đi kèm với sự thoát dịch và sự xuyên mạch của cả lympho bào vào màng hoạt dịch và bạch cầu đa nhân vào dịch khớp. Khi các mạch máu mới phát triển, các cytokine được sản sinh trong màng hoạt dịch dưới tác động của yếu tố hoại tử u (TNF) sẽ kích hoạt tế bào nội mô sản sinh các phân tử bám dính, thúc đẩy sự kết dính phụ thuộc kích hoạt của bạch cầu, tạo điều kiện cho quá trình xuyên mạch và thoát mạch vào màng hoạt dịch. (Xem ‘Sự phát triển mạch máu mới’ ở dưới.)
- Mạng lưới cytokine và kích hoạt tế bào – Sự giao tiếp tự tiết (autocrine) và cận tiết (paracrine) thông qua một mạng lưới phân cấp các cytokine tiền viêm đóng vai trò then chốt trong việc khởi phát và duy trì RA. Các tế bào viêm được huy động đến màng hoạt dịch nhờ tác động của nhiều interleukin (IL) và chemokine. Tế bào T và B được tổ chức và kích hoạt trong môi trường cytokine này. Đồng thời, thành phần tăng sinh/phá hủy của viêm màng hoạt dịch cũng được khởi xướng bởi môi trường viêm. (Xem ‘Vai trò của cytokine và mạng lưới cytokine’ ở dưới.)
- Đại thực bào – Các đại thực bào thâm nhiễm trong màng hoạt dịch RA phân cực khi kích hoạt, đặc biệt là ở lớp dưới màng (sublining), chuyển sang kiểu hình tiền viêm và tiết ra các cytokine tiền viêm. (Xem ‘Vai trò của đại thực bào’ ở dưới.)
- Tế bào màng hoạt dịch dạng nguyên bào sợi (FLS) – Các FLS xâm lấn mô màng hoạt dịch; màng hoạt dịch RA sau khi kích hoạt cuối cùng sẽ phá hủy sụn tại điểm tiếp giáp sụn-pannus. Sự phá hủy sụn, xương và gân trong RA chủ yếu được khởi xướng bởi các metalloproteinase. Tại các vị trí RA hoạt động, có sự mất cân bằng nghiêm trọng trong chu chuyển xương, trong đó quá trình tiêu xương tại chỗ vượt trội hơn quá trình tạo xương. (Xem ‘Vai trò của nguyên bào sợi’ ở dưới.)
- Lympho B – Cơ chế tác động của tế bào B trong bệnh sinh RA hiện chưa rõ ràng, nhưng có thể bao gồm sản xuất kháng thể gây bệnh, tiết cytokine hoặc trình diện kháng nguyên. (Xem ‘Vai trò của lympho B’ ở dưới.)
- Kích hoạt bổ thể – Sự kích hoạt bổ thể và tương tác của nó với các phức hợp miễn dịch có vai trò quan trọng trong RA, đặc biệt là trong dịch tràn khớp và tại bề mặt tiếp giáp sụn. Oxit nitric (NO) và các yếu tố khác cũng có thể đóng vai trò góp phần vào bệnh sinh RA. (Xem ‘Kích hoạt bổ thể’ và ‘Yếu tố dạng thấp’ ở dưới.)