Sinh lý bệnh của bệnh Von Willebrand

TÓM TẮT

Gen VWF – Bệnh von Willebrand (VWD) di truyền được mô tả lần đầu vào những năm 1920; trong khi đó, gen VWF chỉ mới được xác định vào những năm 1980. (Xem thêm mục ‘Mô tả ban đầu’ và ‘Gen VWF’ ở dưới.)

VWD được phân thành ba loại (bảng 1). Các biến thể của gen VWF được tập hợp trong Cơ sở dữ liệu Biến thể Mở Leiden (LOVD) hoặc ClinVar.

• Loại 1 – Giảm nồng độ VWF (<30%; hoặc từ 30 đến 50% ở những cá thể có kiểu hình xuất huyết). Có nhiều biến thể gây bệnh phân bố khắp gen làm thay đổi quá trình sản xuất, vận chuyển, độ ổn định hoặc sự thanh thải VWF (Loại 1C). Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Đây là loại thường gặp nhất. (Xem thêm mục ‘Loại 1 (giảm VWF)’ ở dưới.)
• Loại 2 – Gồm bốn phân loại phụ, mỗi phân loại có các biến thể gây bệnh và sự thay đổi chức năng protein khác nhau:
  • Loại 2A: Giảm các đa phân tử (multimer) kích thước lớn.
  • Loại 2B: Tăng khả năng gắn kết tiểu cầu và gây giảm tiểu cầu.
  • Loại 2M: Giảm khả năng gắn kết tiểu cầu.
  • Loại 2N: Thiếu khả năng gắn kết với yếu tố VIII.
  Loại 2A, 2B và 2M di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường; loại 2N di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. (Xem thêm mục ‘Loại 2 (protein khiếm khuyết chức năng; 2A, 2B, 2M, 2N)’ ở dưới.)
• Loại 3 – Hoàn toàn không có VWF. Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. Rất hiếm gặp. (Xem thêm mục ‘Loại 3 (không phát hiện được VWF)’ ở dưới.)

Điều hòa VWF – VWF là một glycoprotein đa phân tử lớn (hình 1), được tổng hợp tại các tế bào nội mô và tế bào mẫu tiểu cầu (megakaryocytes). Quá trình dime hóa xảy ra thông qua các cầu nối disulfide liên chuỗi. Các đa phân tử tạo thành một dải kích thước từ tetramer đến hơn 40-80 đơn vị. Chúng được lưu trữ trong thể Weibel-Palade ở tế bào nội mô và trong các hạt alpha của tiểu cầu. Các đa phân tử nhỏ được giải phóng liên tục; các đa phân tử lớn hơn được bài tiết cơ bản hoặc bài tiết khi có kích thích từ các chất vận động khác nhau. Thời gian bán hủy trong huyết tương là 8 đến 12 giờ, với khoảng tham chiếu rộng (50 đến 150%). Người trưởng thành có nhóm máu O có nồng độ VWF thấp hơn khoảng 25 đến 30% so với các nhóm máu ABO khác. Một số trạng thái bệnh lý làm giảm sản xuất VWF hoặc tăng thanh thải, dẫn đến hội chứng von Willebrand mắc phải. (Xem thêm mục ‘Protein VWF’ ở dưới.)

Chức năng của VWF – Tại vị trí tổn thương, VWF đóng vai trò là cầu nối giữa tiểu cầu và lớp dưới nội mô mạch máu (kết dính tiểu cầu). Khi có ứng suất cắt (shear stress) cao, VWF kéo dài ra và thúc đẩy quá trình ngưng tập tiểu cầu. VWF cũng gắn kết với yếu tố VIII, giúp kéo dài đáng kể thời gian bán hủy của yếu tố này (hình 2). (Xem thêm mục ‘Chức năng của VWF’ ở dưới.)

Sinh lý bệnh – Xuất huyết niêm mạc da trong loại 1 và hầu hết loại 2 của VWD là do mất khả năng kết dính và ngưng tập tiểu cầu tại vị trí tổn thương mạch máu (bảng 3). Trong VWD loại 2N, yếu tố VIII không được ổn định, dẫn đến thiếu hụt yếu tố VIII gây xuất huyết khớp và mô mềm. Trong VWD loại 3, tất cả các chức năng của VWF đều mất đi, nên ghi nhận cả hai dạng xuất huyết trên. Tình trạng loạn sản mạch máu dạ dày thường được báo cáo; tuy nhiên chưa rõ liệu điều này phổ biến hơn ở bệnh nhân VWD hay do kiểu hình xuất huyết khiến tình trạng này dễ được phát hiện hơn. Nồng độ VWF cao, đặc biệt là các đa phân tử trọng lượng phân tử lớn, có thể gây huyết khối. (Xem thêm mục ‘Cơ chế của các biểu hiện lâm sàng’ ở dưới.)

Chẩn đoán và điều trị – (Xem thêm “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh von Willebrand”, “Bệnh von Willebrand (VWD): Điều trị xuất huyết nặng và phẫu thuật lớn”, “Bệnh von Willebrand (VWD): Điều trị xuất huyết nhẹ, sử dụng DDAVP và chăm sóc dự phòng định kỳ” và “Hội chứng von Willebrand mắc phải”.)