Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh von Willebrand

TÓM TẮT

Có ba thể chính của bệnh von Willebrand (VWD) (bảng 1) 1,2:

• Thể 1: do giảm số lượng protein yếu tố von Willebrand (VWF) (giảm cả nồng độ và hoạt tính).
• Thể 2: do VWF rối loạn chức năng.
• Thể 3: do thiếu hụt hoàn toàn hoặc giảm nghiêm trọng VWF (giảm nặng về số lượng).

Thể 2 được chia thành bốn thể phụ tùy theo chức năng cụ thể của VWF bị ảnh hưởng; sự phân bố các đa phân tử (multimer) VWF cũng đóng vai trò quan trọng đối với chức năng và có thể bị thay đổi. Việc xác định đúng thể và thể phụ có ý nghĩa quan trọng trong việc tiên lượng nguy cơ xuất huyết, lựa chọn xét nghiệm chẩn đoán, quản lý điều trị và tư vấn di truyền.

Các thể và thể phụ của VWD được tóm tắt trong bảng (bảng 1) và mô tả ngắn gọn dưới đây; các biến thể di truyền liên quan đến từng thể cũng như cơ chế ảnh hưởng đến số lượng và chức năng VWF sẽ được thảo luận chi tiết hơn trong phần riêng. (Xem “Sinh lý bệnh của bệnh von Willebrand”.)

Các phương pháp đo hoạt tính VWF được thảo luận bên dưới. (Xem ‘Hoạt tính VWF phụ thuộc tiểu cầu (VWF:RCo hoặc VWF:GPIbM)’ dưới đây.)

Thể 1 – VWD thể 1 đặc trưng bởi sự sụt giảm nồng độ VWF với mức độ xuất huyết thay đổi. Đây là thể phổ biến nhất, chiếm khoảng 75% những người mắc VWD. Trong thể này, hoạt tính và kháng nguyên VWF cùng giảm tương xứng, và tất cả các đa phân tử đều giảm về số lượng. Do đó, tỷ lệ giữa hoạt tính VWF phụ thuộc tiểu cầu (VWF:RCo hoặc VWF:GPIbM) và kháng nguyên VWF (VWF:Ag) ở mức bình thường (xấp xỉ 1:1). (Xem ‘Các tỷ lệ dẫn xuất hỗ trợ phân loại’ dưới đây.)

Hướng dẫn năm 2021 có đề cập đến phân nhóm thể 1C, đặc trưng bởi sự sụt giảm tương xứng giữa hoạt tính và kháng nguyên VWF do VWF bị thanh thải nhanh khỏi tuần hoàn 2. Biến thể Vicenza là một biến thể của thể 1C 3-5. Điều này có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị do thời gian bán thải của VWF ngắn hơn 6,7.

Thể 2 – VWD thể 2 đặc trưng bởi sự rối loạn chức năng của protein VWF 8. Các thể phụ khác nhau phản ánh những tương tác protein-protein bị ảnh hưởng. Trong một số trường hợp, việc giảm gắn kết với đối tác gắn kết sinh lý có thể do khiếm khuyết trong quá trình đa phân tử hóa thay vì khiếm khuyết tại một miền gắn kết protein cụ thể.

• Thể 2A – VWD thể 2A liên quan đến việc mất chức năng gắn kết tiểu cầu của VWF và giảm các đa phân tử trọng lượng phân tử cao (HMW) vốn có hoạt tính cao nhất. Sự mất các đa phân tử HMW có thể do giảm lắp ráp đa phân tử hoặc tăng phân giải protein 9,10. Tỷ lệ hoạt tính VWF phụ thuộc tiểu cầu (VWF:RCo hoặc VWF:GPIbM) trên VWF:Ag bị giảm. Thể phụ này chiếm 10 đến 15% các trường hợp VWD.
• Thể 2B – VWD thể 2B liên quan đến việc tăng gắn kết tiểu cầu của VWF, đặc biệt là các đa phân tử HMW, do đột biến tăng chức năng (gain-of-function mutation) làm tăng cường khả năng gắn kết của VWF với glycoprotein Ib (GPIb) trên tiểu cầu. Sự gắn kết tăng cường này dẫn đến việc tiểu cầu và các đa phân tử VWF HMW bị gắn kết bị thanh thải hoặc cô lập nhanh hơn, từ đó gây giảm tiểu cầu và giảm VWF với sự phân bố đa phân tử bất thường (mất các đa phân tử HMW). Tỷ lệ hoạt tính VWF phụ thuộc tiểu cầu (VWF:RCo hoặc VWF:GPIbM) trên VWF:Ag bị giảm. Thể phụ này chiếm khoảng 5% các trường hợp VWD.

Một bệnh lý tiểu cầu gọi là VWD thể tiểu cầu (platelet-type VWD) cũng gây tăng gắn kết tiểu cầu bởi VWF, dẫn đến tăng thanh thải tiểu cầu và giảm tiểu cầu, có kiểu hình tương tự như VWD thể 2B. Tuy nhiên, trong VWD thể tiểu cầu, đột biến nằm ở thụ thể GPIb của tiểu cầu thay vì ở protein VWF. (Xem “Rối loạn chức năng tiểu cầu di truyền (IPFDs)”, phần ‘VWD thể tiểu cầu’.)

• Thể 2M – VWD thể 2M liên quan đến việc giảm gắn kết của VWF với GPIb tiểu cầu (tương tự thể 2A) hoặc với collagen; những bệnh nhân này có nồng độ VWF giảm. Khác với thể 2A, sự phân bố bình thường của các đa phân tử VWF vẫn được bảo tồn. Mặc dù phân bố đa phân tử bình thường, tỷ lệ hoạt tính VWF phụ thuộc tiểu cầu (VWF:RCo hoặc VWF:GPIbM) trên VWF:Ag vẫn giảm, giúp phân biệt thể 2M với thể 1 (đối với những trường hợp bất thường trong gắn kết collagen, cần thực hiện xét nghiệm VWF:CB). Thể 2M ít gặp hơn thể 2A hoặc 2B.
• Thể 2N – VWD thể 2N (Normandy) liên quan đến việc giảm gắn kết của VWF với yếu tố VIII. Hệ quả là chức năng vận chuyển yếu tố VIII của VWF bị gián đoạn, dẫn đến nồng độ yếu tố VIII thấp và tỷ lệ hoạt tính yếu tố VIII trên VWF:Ag thấp. Hoạt tính phụ thuộc tiểu cầu và nồng độ kháng nguyên VWF có thể bình thường. Biểu hiện lâm sàng bao gồm xuất huyết niêm mạc da, nhưng ngoài ra tương tự như hemophilia A với xuất huyết khớp và cơ. Thể 2N không phổ biến. Cần có tình trạng đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép để biểu hiện triệu chứng của thể 2N.

Thể 3 – VWD thể 3 đặc trưng bởi sự thiếu hụt hoàn toàn (hoặc không phát hiện được) VWF. Điều này tương ứng với sự suy giảm nghiêm trọng chức năng VWF và nồng độ yếu tố VIII rất thấp, dẫn đến kiểu hình xuất huyết nặng. Thể 3 rất hiếm gặp.

AVWS – Hội chứng von Willebrand mắc phải (AVWS) là một rối loạn mắc phải đặc trưng bởi nồng độ VWF thấp do giảm sản xuất hoặc tăng thanh thải VWF khỏi tuần hoàn. AVWS được phân biệt với VWD di truyền bởi việc không có tiền sử xuất huyết trước đó, tiền sử gia đình không mắc VWD và có nguyên nhân không do di truyền. Thông thường, bệnh nhân có các dấu hiệu của một bệnh lý đi kèm gây ra AVWS. (Xem “Hội chứng von Willebrand mắc phải”.)

Các kết quả xét nghiệm trong các thể VWD khác nhau được thảo luận bên dưới. (Xem ‘Các xét nghiệm bổ sung để đặc trưng hóa (phân loại) thể VWD’ dưới đây.)

TÓM TẮT

Phân loại – Bệnh von Willebrand (VWD) là rối loạn đông máu di truyền phổ biến nhất. Tỷ lệ mắc bệnh có triệu chứng là 1/1000 người. Bệnh gồm ba thể (bảng 1). (Xem mục ‘Dịch tễ học’ và ‘Tóm tắt các thể VWD’ ở dưới.)

• Thể 1 (giảm yếu tố von Willebrand [VWF]): phổ biến nhất
• Thể 2 (VWF rối loạn chức năng): bao gồm bốn phân thể
• Thể 3 (thiếu hụt hoặc không phát hiện được VWF): hiếm gặp

Di truyền thường là trội trên nhiễm sắc thể thường. Các thể 2N, 3 và một số thể 2A, 2M di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường.

Biểu hiện lâm sàng – Các triệu chứng thường gặp bao gồm xuất huyết dưới da, xuất huyết niêm mạc, rong kinh/cường kinh và băng huyết sau sinh. Xuất huyết tiêu hóa ít gặp hơn; tình trạng dị dạng mạch máu tiêu hóa (angiodysplasia) có thể là yếu tố góp phần. Xuất huyết khớp và cơ không điển hình nhưng có thể gặp ở thể 2N và 3. Một số bệnh nhân có tổng phân tích tế bào máu (CBC) bình thường; nhiều trường hợp có kết quả xét nghiệm đông máu bình thường. Một số có thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa (aPTT) kéo dài do giảm yếu tố VIII. Một số có giảm tiểu cầu (thể 2B) hoặc thiếu máu hồng cầu nhỏ (do thiếu sắt). Nồng độ VWF tăng theo tuổi tác, khi có viêm và dưới tác động của estrogen. (Xem mục ‘Đặc điểm lâm sàng’ ở dưới.)

Đánh giá – Cần nghi ngờ VWD ở những cá nhân có tình trạng xuất huyết (đặc biệt là xuất huyết niêm mạc), tiền sử gia đình dương tính, giảm tiểu cầu nhẹ, aPTT kéo dài không rõ nguyên nhân hoặc nghi ngờ mắc hemophilia A. Việc khai thác tiền sử xuất huyết chính xác là rất quan trọng; các công cụ đánh giá xuất huyết như ISTH-BAT giúp cung cấp cái nhìn khách quan. (Xem mục ‘Đánh giá’ ở dưới.)

Chẩn đoán – Xét nghiệm ban đầu bao gồm CBC, số lượng tiểu cầu và các xét nghiệm đông máu. Các xét nghiệm sàng lọc VWD bao gồm kháng nguyên VWF (VWF:Ag), hoạt độ VWF phụ thuộc tiểu cầu (VWF:RCo hoặc VWF:GPIbM) và hoạt độ yếu tố VIII (sơ đồ 1).

VWD được xác định khi hoạt độ VWF phụ thuộc tiểu cầu hoặc VWF:Ag < 30%. Vì VWF là một chất phản ứng pha cấp, những bệnh nhân có VWF:Ag hoặc hoạt độ VWF phụ thuộc tiểu cầu từ 30% đến 50% cần được xét nghiệm lại. Mức VWF từ 30% đến 50% ở người có tiền sử xuất huyết được chẩn đoán là VWD; ngược lại, nếu không có tiền sử xuất huyết (với điều kiện đã có các yếu tố gây xuất huyết), trường hợp này không được coi là VWD. (Xem mục ‘Xét nghiệm phòng thí nghiệm’ và ‘Phiên giải và chẩn đoán’ ở dưới.)

Phân thể – Sau khi chẩn đoán, các xét nghiệm chuyên sâu được sử dụng để xác định thể bệnh (bảng 3). Tỷ lệ giữa hoạt độ VWF phụ thuộc tiểu cầu và VWF:Ag giúp phân biệt thể 1 và thể 2 (sơ đồ 2). Phân tích đa phân tử (multimer) VWF và xét nghiệm ngưng tập tiểu cầu do ristocetin (RIPA) cũng rất hữu ích.

• Giảm tương đồng giữa hoạt độ VWF phụ thuộc tiểu cầu và VWF:Ag: phù hợp với thể 1.
• Kết quả không tương đồng: gợi ý thể 2A, 2B hoặc 2M.
• VWF thiếu hụt hoặc không phát hiện được: gợi ý thể 3.
• Hoạt độ yếu tố VIII thấp và tỷ lệ hoạt độ yếu tố VIII/VWF:Ag thấp: gợi ý thể 2N.

Xét nghiệm di truyền không mang lại nhiều giá trị trong hầu hết các trường hợp thể 1, nhưng có thể rất hữu ích đối với một số bệnh nhân thể 2 và 3. (Xem mục ‘Các xét nghiệm bổ sung để đặc trưng hóa (phân loại) thể VWD’ ở dưới.)

Chẩn đoán phân biệt – Chẩn đoán phân biệt bao gồm hemophilia thể nhẹ, các rối loạn tiểu cầu di truyền, hội chứng von Willebrand mắc phải (AVWS) và rối loạn xuất huyết không rõ nguyên nhân (BDUC) (bảng 5). (Xem mục ‘Chẩn đoán phân biệt’ ở dưới, cùng với các bài “Tiếp cận trẻ em có triệu chứng xuất huyết”, “Tiếp cận người lớn nghi ngờ rối loạn xuất huyết”, “Hội chứng von Willebrand mắc phải” và “Rối loạn xuất huyết không rõ nguyên nhân (BDUC)”.)

Điều trị – Các chủ đề riêng biệt sẽ thảo luận chi tiết về sinh lý bệnh và điều trị VWD. (Xem “Sinh lý bệnh của bệnh von Willebrand”, “Bệnh von Willebrand (VWD): Điều trị xuất huyết nặng và phẫu thuật lớn” và “Bệnh von Willebrand (VWD): Điều trị xuất huyết nhẹ, sử dụng DDAVP và chăm sóc dự phòng định kỳ”.)