Tổng quan về dược lý di truyền học

TÓM TẮT

Cơ chế – Biến thể di truyền (đa hình) của nhiều enzyme chuyển hóa thuốc và các đích tác động của thuốc (ví dụ: thụ thể) đã được xác định và có khả năng góp phần tạo nên sự khác biệt về đáp ứng thuốc giữa các bệnh nhân. Có bốn cơ chế chính mà các yếu tố di truyền ảnh hưởng đến đáp ứng dược lý (xem ‘Các phương thức yếu tố di truyền ảnh hưởng đến đáp ứng thuốc’ ở dưới):

• Ảnh hưởng đến dược động học, bao gồm quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và/hoặc thải trừ thuốc
• Ảnh hưởng đến dược lực học (đáp ứng điều trị của một đích tác động, thường là thụ thể, đối với thuốc)
• Ảnh hưởng đến các phản ứng đặc ứng (ví dụ: tăng tần suất phản ứng dị ứng ở những cá nhân có kiểu gen nhất định)
• Ảnh hưởng đến cơ chế bệnh sinh, từ đó khiến bệnh đáp ứng tốt hơn hoặc kém hơn với một liệu pháp điều trị cụ thể

Ứng dụng lâm sàng – Xét nghiệm dược lý di truyền hiện có sẵn cho một số nhóm thuốc nhất định, giúp bác sĩ hiểu rõ lý do tại sao bệnh nhân có mức độ hiệu quả và độc tính khác nhau đối với các loại thuốc, từ đó hỗ trợ đưa ra quyết định điều trị tối ưu hơn. Tuy nhiên, mục tiêu về “liệu pháp cá thể hóa” dựa trên xét nghiệm dược lý di truyền vẫn chưa hoàn toàn đạt được. (Xem “Y học cá thể hóa”.)

Việc sử dụng các xét nghiệm này chưa phổ biến, mặc dù có nhiều nghiên cứu tiềm năng về dược lý di truyền và tác động của nó đối với đáp ứng thuốc, cùng với các hướng dẫn từ Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) về việc sử dụng các dấu ấn di truyền để định hướng điều trị cho nhiều loại thuốc, được duy trì trong Bảng Hiệp hội Dược lý Di truyền trực tuyến. (Xem ‘Thay đổi dược động học’ và ‘Thay đổi dược lực học’ ở dưới.)

Các trường hợp điển hình mà xét nghiệm dược lý di truyền là một phần của quy trình chăm sóc thường quy bao gồm:

• Một số liệu pháp điều trị ung thư – Một số thuốc nhắm trúng đích phân tử dùng trong điều trị các loại ung thư đặc hiệu chỉ giới hạn cho những khối u mang đặc điểm di truyền nhất định (ví dụ: sử dụng kháng thể đơn dòng kháng HER2 trastuzumab chỉ giới hạn cho ung thư vú biểu hiện quá mức HER2). (Xem ‘Các phương thức yếu tố di truyền ảnh hưởng đến đáp ứng thuốc’ và “HER2 và dự đoán đáp ứng điều trị trong ung thư vú”.)
• Xơ nang – Một số thuốc nhắm trúng đích phân tử cho bệnh xơ nang chỉ giới hạn ở những bệnh nhân có đột biến đặc hiệu trong gen điều hòa xuyên màng xơ nang (CFTR) (ví dụ: ivacaftor cho bệnh nhân có đột biến G551D). (Xem ‘Cơ chế bệnh sinh’ ở dưới.)
• HIV – Các hướng dẫn từ các nhóm chuyên gia khuyến cáo chỉ sử dụng thuốc kháng HIV abacavir cho những bệnh nhân có kết quả xét nghiệm âm tính với HLA-B*5701. (Xem ‘Ảnh hưởng đến các phản ứng đặc ứng’ ở dưới.)
• Azathioprine và 6-MP – Trước khi bắt đầu điều trị bằng azathioprine hoặc 6-mercaptopurine (6-MP), nhiều lâm sàng viên (nhưng không phải tất cả) khuyến cáo sàng lọc đột biến gen thiopurine methyltransferase (TPMT) gây thiếu hụt TPMT. (Xem ‘Thiopurines và đa hình trong TPMT và NUDT15’ và “Thiopurines: Xét nghiệm tiền điều trị và tiếp cận theo dõi nồng độ thuốc điều trị cho người trưởng thành mắc bệnh viêm ruột”.)

Nguồn tài liệu – Các nguồn tài liệu trực tuyến bao gồm trang web của FDA và cơ sở dữ liệu/trang web ClinPGx (trước đây là PharmGKB) đã được liệt kê ở trên. Các vấn đề liên quan đến tiếp thị xét nghiệm dược lý di truyền trực tiếp đến người tiêu dùng được thảo luận riêng. (Xem ‘Nguồn tài liệu trực tuyến cho lâm sàng viên’ ở dưới.)

Rào cản triển khai – Hiện có nhiều rào cản trong việc áp dụng trực tiếp các tiến bộ về kiến thức dược lý di truyền vào điều trị thuốc trong chăm sóc lâm sàng; những rào cản này cần được khắc phục trước khi liệu pháp thuốc cá thể hóa trở thành một thành phần thường quy của y học hiện đại. (Xem ‘Thách thức trong việc triển khai diện rộng xét nghiệm kiểu gen’ ở dưới.)