Sinh lý bệnh của bệnh Thalassemia

TÓM TẮT

Thuật ngữ và định nghĩa – Thalassemia (tan máu bẩm sinh) là một nhóm các bệnh lý đặc trưng bởi sự giảm hoặc thiếu hụt sản xuất một hoặc nhiều chuỗi globin (hình 1). Beta thalassemia xảy ra do suy giảm sản xuất chuỗi beta globin; alpha thalassemia xảy ra do suy giảm sản xuất chuỗi alpha globin. Hiện nay, thuật ngữ đã chuyển sang sử dụng “phụ thuộc truyền máu” hoặc “không phụ thuộc truyền máu” để mang lại giá trị thực tiễn hơn về mặt lâm sàng. (Xem ‘Thuật ngữ và phân loại bệnh’ ở dưới.)

Mức độ nghiêm trọng của beta thalassemia cũng có thể bị ảnh hưởng bởi các biến thể di truyền khác làm thay đổi tỷ lệ alpha globin/beta globin, bao gồm: phối hợp với alpha thalassemia, sự tồn tại bền vững của hemoglobin bào thai (HPFH), đột biến hemoglobin S (liềm) hoặc hemoglobin E kèm theo. (Xem ‘Các tổ hợp biến thể hemoglobin’ ở dưới.)

Mất cân bằng chuỗi globin – Sự sụt giảm sản xuất một loại chuỗi globin (alpha hoặc beta) làm phá vỡ tỷ lệ cân bằng bình thường (1,00 ± 0,05). Các đột biến trong beta thalassemia ảnh hưởng đến chuỗi beta nhưng không ảnh hưởng đến chuỗi phôi (epsilon) hoặc chuỗi bào thai (gamma); do đó, bệnh beta thalassemia thường khởi phát ở thời thơ ấu thay vì trong giai đoạn phát triển bào thai (hình 3). Chuỗi alpha được sử dụng trong suốt quá trình phát triển bào thai; vì vậy, alpha thalassemia biểu hiện ngay trước khi sinh.

Ở bào thai và giai đoạn sơ sinh, sự dư thừa chuỗi gamma globin tạo thành các tetramer, hình thành Hb Barts. Ở trẻ em và người trưởng thành, sự dư thừa chuỗi beta globin tạo thành các tetramer, hình thành Hb H. Sự khác biệt về sinh lý bệnh giữa alpha và beta thalassemia được tóm tắt trong bảng (bảng 2). (Xem ‘Mất cân bằng chuỗi globin’ ở dưới.)

Tổn thương oxy hóa – Các chuỗi alpha hoặc beta không có đối tác gắn với nhóm heme dễ bị oxy hóa tạo thành hemichromes, từ đó sản sinh ra các gốc tự do oxy hóa (ROS). Các ROS này gây tổn thương oxy hóa và phá hủy màng hồng cầu (RBC) trực tiếp (thông qua tác động lên khung xương tế bào, các protein màng hoặc lipid màng) hoặc gián tiếp (thông qua tác động lên các chuỗi globin gắn với màng). (Xem ‘Tổn thương oxy hóa’ ở dưới.)

Thay đổi đặc tính hồng cầu – Tổn thương oxy hóa các thành phần màng làm mất tính bất đối xứng bình thường giữa lớp lipid trong và ngoài của màng tế bào, có thể làm tăng biểu hiện phosphatidylserine (PS) và các tân kháng nguyên (neoantigens) trên màng. Độ ổn định của màng tăng trong alpha thalassemia và giảm trong beta thalassemia.

Những thay đổi này gây cản trở quá trình trưởng thành bình thường của hồng cầu và làm giảm khả năng biến dạng cần thiết để tế bào xuyên qua các xoang mạch ở gan và lách. Ở các tiền thân dòng hồng cầu, điều này có thể dẫn đến tăng apoptosis trong tủy xương. Ở hồng cầu trưởng thành, nó gây tăng tan máu. (Xem ‘Tổn thương màng’, ‘Bất thường về hydrat hóa’ và ‘Giảm khả năng biến dạng’ ở dưới.)

Cơ chế gây thiếu máu – Cả alpha và beta thalassemia đều bao gồm hai cơ chế: tạo máu không hiệu quả (phá hủy các tiền thân hồng cầu đang phát triển trong tủy xương) và tan máu (phá hủy hồng cầu trưởng thành trong tuần hoàn). Mức độ đóng góp của mỗi cơ chế khác nhau tùy loại thalassemia (bảng 2). Trong beta thalassemia, cơ chế tạo máu không hiệu quả thường chiếm ưu thế; ở thể nặng, điều này có thể đi kèm với tạo máu ngoài tủy (sản xuất hồng cầu tại các mô khác ngoài tủy xương, chẳng hạn như gan và lách). Trong alpha thalassemia, hiện tượng tan máu ngoại vi đóng vai trò chủ đạo hơn. (Xem ‘Tổng quan về cơ chế gây thiếu máu’ ở dưới.)

Công thức máu và phết máu – Mức độ bất thường trên công thức máu (CBC) và phết máu ngoại vi phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh. Hình ảnh phết máu minh họa các đặc điểm điển hình trong beta thalassemia (hình 1) và alpha thalassemia (hình 2). (Xem ‘CBC và hình thái hồng cầu’ ở dưới.)

• Có thể xuất hiện tình trạng thiếu máu nhưng số lượng hồng cầu lại ở mức bình thường hoặc tăng.
• Số lượng hồng cầu lưới có thể tăng, nhưng thường thấp bất thường so với mức độ thiếu máu.
• Hồng cầu có thể nhỏ (giảm thể tích trung bình hồng cầu [MCV]) và nhược sắc (giảm hemoglobin trung bình hồng cầu [MCH]).
• Hình thái tế bào có thể biến đổi nhiều với các mảnh vỡ hồng cầu, hình dạng bất thường, tế bào hình bia (target cells), tế bào hình giọt (teardrop cells) và tế bào hình gai (echinocytes).
• Hồng cầu có nhân cũng thường gặp, đặc biệt là sau phẫu thuật cắt lách.
• Các chuỗi globin kết tủa có thể tạo ra các thể bao hàm (inclusion bodies) lớn trong tế bào.
• Những bệnh nhân truyền máu định kỳ có thể thấy các quần thể hồng cầu bình thường xen kẽ với các tế bào thalassemia.

Quá tải sắt – Có hai cơ chế chính gây quá tải sắt trong thalassemia: truyền máu và tạo máu không hiệu quả. Quá tải sắt có thể xảy ra chỉ sau khoảng 15 đến 20 lần truyền máu. Tạo máu không hiệu quả làm tăng đáng kể sự hấp thu sắt tại ruột thông qua một cơ chế chưa được hiểu rõ hoàn toàn, được cho là liên quan đến việc giảm nồng độ hepcidin. Quá tải sắt có thể gây tổn thương tim, gan, thận, các cơ quan nội tiết (tuyến giáp, tụy, tuyến sinh dục) và tủy xương. (Xem ‘Quá tải sắt’ ở dưới.)

Các biến chứng khác – Các biến chứng tiềm tàng khác bao gồm: tình trạng tăng đông; tổn thương cơ quan do quá tải sắt, thiếu máu, thiếu oxy mạn tính và có thể là tình trạng viêm mạn tính; tăng nguy cơ nhiễm trùng bởi vi khuẩn ưa sắt Yersinia enterocolitica. (Xem ‘Các biến chứng khác của bệnh’ ở dưới.)

Ý nghĩa lâm sàng – (Xem “Chẩn đoán thalassemia (người lớn và trẻ em)”, “Các phương pháp phân tích hemoglobin và xét nghiệm bệnh lý hemoglobin”, “Điều trị thalassemia” và “Ghép tế bào gốc tạo máu và các liệu pháp điều trị khỏi bệnh cho thalassemia phụ thuộc truyền máu”.)